2018-11-30邓笑伟教授解放军总医院第三医学中心医学界呼吸频道

分子诊断 影像诊断=双向评估肺癌。查分子，更精准。筛影像，有保障。

肺癌是中国的“天地第一号”癌症。

对于这个“头号杀手”，治疗很重要，早期筛查更重要。

11月16日，厦门召开的中国肺癌防治联盟和亚太肺结节诊治高级学习班上，解放军总医院第三医学中心的邓笑伟教授就“如何利用好影像学诊断和分子诊断这两把武器”作了详细讲解，让我们一起看看怎样做好早发现、早诊断、早治疗的肺癌"三早"预防工作。


图1：邓笑伟教授

影响肺癌历史的结论：LDCTwin!

2011年，NSLT-1(NationalLungScreeningTrial,美国国立肺癌筛查研究)在医学圣堂《新英格兰医学杂志》发布重磅RCT结果[1]，来自33个医学中心超过5万例受试者历经2年入组，5年跟踪，最终得出结论：

LDCT（低剂量螺旋CT）筛查可使肺癌死亡率降低20%；
低剂量螺旋CT比胸片降低了20%的肺癌死亡率（p=0.004），降低全因死亡率6.7%（p=0.02）；
LDCT肺癌检出率是胸片的4-10倍。


图2：NSLT-1研究

这篇文章被誉为足以影响肺癌历史的为数不多的重要文献之一，除此之外还有两个大型肺癌筛查研究I-ELCAP和NLST，使得LDCT从试验走向临床，走入指南，走进美国医保。

CT筛查，收益与风险并存

随着CT检查的推广，长期辐射暴露带来的潜在风险也不得不纳入临床考量中[2]：

1.长期的每年CT复查不可避免地增加了辐射暴露的风险；

2.高检出率意味着大量的肺小结节被发现，假阳性高达96.4%；

3.我们该拿检出的小结节怎么办？早期肺部结节并不全是肺癌，肺小结节肺癌恶性概率为0.5%-3.6%，发现并手术的肺小结节包括大量惰性肺癌，可能造成过度干预；


图3：肺小结节肺癌恶性概率

4.CT检查也有自己的“盲区”，尤其是早期中央型肺癌、肺门增厚、肺结核疤痕等。


2018年NCCN指南[3]推荐50岁重度吸烟高危人群行肺癌筛查，而中低危患者不常规推荐。告知民众CT筛查的风险和收益，与被检者共同决定是否行肺癌筛查，是每一个医者的职责所系。


图4：2018NCCN指南

分子诊断，现敌于无形的“另一双眼睛”

有没有一种方法，可以弥补CT的不足，甚至在CT发现肿瘤病灶之前，就检测到癌症的存在呢？

邓教授详细介绍了利用“七种自身抗体检测”来鉴别肺小结节良恶性和早期诊断肺癌。

七种肺癌自身抗体是什么，有什么作用？

1.七种自身抗体分别是GAGE7、PGP9.5、CAGE、MAGEA1、SOX2、p53、GBU4-5自身抗体[4、5]。


图5：七种自身抗体

2.癌变细胞进入人体后，激发免疫系统产生自身抗体等一系列的抵抗肿瘤细胞的防御反应过程，称为肿瘤免疫应答[6]。能引起免疫应答的性能成为免疫原性。

3.不同于传统肿瘤标志物（在肿瘤细胞核正常组织都存在的肿瘤相关抗原），七种自身抗体为肿瘤细胞特有，不存在于正常细胞上的肿瘤特异性抗原。因此具有强免疫原性。

4.尤其在癌症发生早期，血清中自身抗体水平远高于抗原水平。由于抗原-抗体反应的高特异性和高敏感性，可以在极低的浓度下被准确检测到[7]。

7种肺癌自身抗体在肺癌早期诊断中的意义是什么？

研究一：2014年美国研究者针对梅奥诊所CT肺癌筛查的队列研究，肺癌自身抗体能在确诊之前5年检测到。证明肺癌自身抗体有重要的肺癌预警价值[8]。

研究二：2017年英国一项研究，在10年中对202638名绝经后女性进行每年一次的自身抗体检测，发现在诊断前平均4年，已经能检测到自身抗体的存在[9]。

7种肺癌自身抗体不仅可以“预警”肺癌，还可以协助鉴别肺小结节良、恶性。

研究一：2015年，ATS公布了对美国296例肺小结节3年跟踪随访的结果，七种自身抗体谱针对4mm-20mm的LDCT筛查后肺小结节，检测联合风险模型有97%阳性准确率[10]。

研究二：2012年NHS（英国国家健康服务机构）开展了基于7种肺癌自身抗体的大规模血液筛查研究项目，初步推荐19例肺结节患者进行手术，手术证实肺癌16例，准确率84%。最终数据预计2019年公布。


图6：NHS分子血液筛查研究项目

研究三：在中国2848例多中心RCT中，7抗体检测在鳞癌、腺癌、小细胞肺癌中的敏感性分别为64%、60%和55%；8mm以下肺小结节准确率91.9%；对磨玻璃结节、亚实性结节、实性结节的阳性准确率分别为92.3%、91.7%和93.5%。区分肺部良性疾病与肺癌，特异性89%[4、11]。

美国胸科协会在2017年对“分子监测应用于肺癌筛查”形成共识：分子诊断一方面可以选择需要CT筛查的人群，另一方面可以对CT筛查出来的肺小结节进行良恶性管理，最大限度避免活检的局限性和过度治疗[12、13]。

目前7抗体检测已进入美国商业医保，已有超过12万肺小结节病人接受检测。在2015年，中国CFDA也批准肺癌其中自身抗体检测上市。目前已进入全国100家三甲医院。

建立适合中国国情的肺癌筛查模式

肺癌已经成为我国恶性肿瘤致死的首要原因（中国2017年肿瘤登记数据）。这跟我国吸烟率高、控烟较晚等因素有一定关系。有预测指出未来几十年我国肺癌发病仍将持续上升。

肺癌一旦进入晚期，五年生存率大大降低，此时的抗肿瘤治疗主要是缓解病情。而肺癌筛查正是旨在将肿瘤扼杀在“摇篮”里，挽救生命。

上世纪80年代初，预防医学和社会医学专家就已提出癌症三级预防的概念，卫健委更是强调了“以治病为中心转变为以人民健康为中心”的新使命。与大洋彼岸相仿，目前我国的CT筛查也呈现“双筛（CT 分子检查）、预防（早期筛查与癌前预防并重）”的趋势[14]。

利用好“影像学诊断”和“分子诊断”这两把“武器”，在出现临床症状前进行风险评估、早期筛查和早期干预，是我国预防肺癌、健康管理下一步工作的重点。


图7：建立适合中国国情的肺癌筛查模式

参考文献：
1.AberleDR,AdamsAM,BergCD,etal.Reducedlung-cancermortalitywithlow-dosecomputedtomographicscreening.NEnglJMed2011;365:395-409.
2.DevarajA.Missedcancersinlungcancerscreening–morethanmeetstheeye.EuropeanRadiology2015;25:89-91.
3.EAK,SLB,GAE,etal.LungCancerScreening,Version3.2018,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.%AWoodDE.JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN2018;16:412-441.
4.RY,HW,DY,etal.Significanceoftumor-associatedautoantibodiesintheearlydiagnosisoflungcancer.%ADuQ.Theclinicalrespiratoryjournal2018;12:2020-2028.
5.http://www.360doc.com/content/17/0525/20/13320289_657243987.shtml
6.ATB,HI,LJO,etal.Cancerimmunoediting:fromimmunosurveillancetotumorescape.%ADunnGP.Natureimmunology2002;3:991-998.
7.JZ.HowareT(H)2-typeimmuneresponsesinitiatedandamplified?%APaulWE.NaturereviewsImmunology2010;10:225-235.
8.NHK,EB,SA,etal.AutoantibodyprofilingforlungcancerscreeninglongitudinalretrospectiveanalysisofCTscreeningcohorts.%ATrudgenK.PloSone2014;9:e87947.
9.JettJ.etal.P2.13-013DeterminationoftheDetectionLeadTimeforAutoantibodyBiomarkersinEarlyStageLungCancerUsingtheUKCTOCSCohort.JournalofThoracicOncology2017;12:S2170.
10.HealeyG,MurrayA,PeekL,etal.MeasuringtheImprovementinLungNoduleCancerRiskAssessmentwhenEarlyCDT-LungisAppliedtoaClinically-TestedHigh-RiskCohort.
11.SZ,TJ,YH,etal.EarlydetectionoflungcancerbyusinganautoantibodypanelinChinesepopulation.%ARenS.Oncoimmunology2018;7:e1384108.
12.MazzonePJ,SearsCR,ArenbergDA,etal.EvaluatingMolecularBiomarkersfortheEarlyDetectionofLungCancer:WhenIsaBiomarkerReadyforClinicalUse?AnOfficialAmericanThoracicSocietyPolicyStatement.AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine2017;196:e15.
13.RS,GF,AC,etal.Sensitivetumourdetectionandclassificationusingplasmacell-freeDNAmethylomes.%AShenSY.Nature2018;undefined:undefined.
14.周清华,王颖,黄云超,etal.中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南（2018年版）.中国肺癌杂志2018.