胰腺癌疼痛有两种主要机制:胰管阻塞和胰腺神经病变，这两种机制分别会激活机械和化学痛觉受器。一方面，胰腺导管的阻塞会导致胰腺水肿，从而产生疼痛；另一方面，癌细胞引起的炎症反应会破坏胰腺神经，从而产生疼痛。

一、胰腺导管阻塞

胰腺癌引起的胰管阻塞通常会引起上腹痛，进食时胰腺分泌的汁液也会引起疼痛。

导管的阻塞阻止了消化酶的流动，导致组织间和导管内压力增加。这些物质使实质水肿和胰腺血流量减少，产生缺血性疼痛。阻塞导致胰管扩张，在CT、MRI及ERCP上均可检测到。

胆道支架置入治疗黄疸也可缓解胰管梗阻，并可在理论上促进镇痛。

二、胰腺神经病变

产生疼痛的第二种机制涉及对胰腺神经本身的直接损害。癌细胞浸润会破坏胰腺组织结构，从而促进局部免疫细胞的活化并由于炎症而进一步受损。

1. 经过对胰腺神经病变的组织学观察，严重疼痛的患者神经密度和肥大分别比非癌组织增加了14倍和2倍（p <0.01）；与轻度疼痛(P<0.0001)或无疼痛(P<0.0001)的患者相比，有严重疼痛的胰腺癌患者的神经肥大程度要高出三倍。

肿瘤和免疫细胞释放的免疫细胞浸润、神经侵袭和神经营养细胞因子导致胰腺神经元数目和大小的有丝分裂现象。

2. 恶性细胞侵入神经束膜。

神经束膜是包围和支持神经元的结缔组织，79%的胰腺腺癌组织中检测到这种神经元。在腺癌中，侵袭通常比其他肿瘤更广泛，因为它也涉及神经内膜、轴突和雪旺细胞。

3. 局部炎症会激活胰腺内神经末梢TRPV1的表达。TRPV1是一种阳离子通道，将钠、钙离子引入神经元，促进动作电位的生成。从而造成中性粒细胞外渗、进一步激活巨噬细胞、肥大细胞脱颗粒和释放促炎分子即TNF-a、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8。TRPV1在胰腺癌组织中过表达，并与疼痛的发生有关。

阳离子通道的表达促进阳离子涌入到感知疼痛的神经元并使他们更加敏感,因此降低了疼痛的阈值，并产生异常性疼痛。

4. 在胰腺癌组织中可以观察到局部胰腺神经周围的免疫细胞簇。这些簇主要是肥大细胞、t淋巴细胞和巨噬细胞，而其他的如嗜酸性粒细胞、b淋巴细胞和浆细胞则很少出现。

除了SP、CGRP和NGF与肥大细胞受体结合，促进其脱颗粒和释放蛋白酶、胰蛋白酶和组胺外，免疫系统和神经系统在胰腺癌疼痛的发生也存在联系。

5. 在伤害性通路中的另一个重要分子是神经生长因子(NGF)。NGF是一种神经肽，通常在健康的胰腺中检测不到，但由成纤维细胞、免疫细胞、胰腺细胞和雪旺细胞分泌，以应对神经损伤，促进修复和再生。