2017脓毒症指南更新十大要点

2017-10-21健帆之友

作者丨李建璋医师台湾大学急诊医学部

来源丨医学界急诊与重症频道
        

脓毒症和脓毒性休克是住院病患死亡的主要原因，每年世界数百万人死于脓毒症，随着医学的长足进展，致死率依然高达25%。临床与基础医学的研究使得我们愈来愈了解脓毒症的病态生理学与最佳治疗方针，然而，科学研究的成果若没有依照循证医学的原则加以整理成可供临床实践的方针，就不容易真正普遍执行改善脓毒症病患的存活。

自2004年起，国际相关医学会专家齐聚一堂，订立了第一版以实证医学为基础的脓毒症治疗指南——脓毒症存活运动（SSC）：严重脓毒症和脓毒性休克疾病管理指南。历经2008和2012年修订，SSC指南已经成为临床医师治疗脓毒症病患最重要的参考，研究也显示，指南建议在世界各地的广泛实践已经大幅改善脓毒症的治疗成绩。

距2012时隔四年，临床与基础医学的研究又累积了大量文献，改变我们对脓毒症的看法，经核心专家系统性文献搜索与评读，将高质量的新证据纳入，发展成最新的2016年指南，本文将指南建议做一个重点系统性的解读，分析相较于前版的重大改变以及指南建议所依据的科学证据，期使忙碌的急诊重症医师能够迅速掌握新指南精华。

1脓毒症新定义
        

自从2001年起国际主要相关医学会将脓毒症定义为全身性炎症反应(SIRS,SystematicInflammatoryReactionSyndrome)，由于定义简单、明确、与临床吻合，此定义发表后广为临床医学界所使用。SIRS的组成部分包括心跳过速，呼吸急促，高热或体温过低、以及外周血白细胞计数异常。只要符合二个以上标准，即可定义为全身炎症反应。但是在住院患者中SIRS几乎无处不在，许多良性或与感染无关的病况，也都符合SIRS条件。因此SIRS对脓毒症的诊断没有足够的特异性。2016脓毒症-3新定义的重大变化是废除SIRS诊断标准。根据新定义，脓毒症为宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。为标准化器官功能障碍的临床评估，新定义将危及生命的器官功能障碍定义为SOFA（器官衰竭计分）急性变化2分或更高。

脓毒性休克是属于脓毒症的次群，新诊断标准包括脓毒症与输液无反应性低血压，血清乳酸水平大于2mmol/L，且需要血管加压剂维持平均动脉压65mmHg以上。由于SOFA计分在重症监护室外并无完整记录，新定义另外发展出quickSOFA计分，适用于重症监护室以外环境使用。quickSOFA诊断标准只包含意识障碍（昏迷指数未满15分）、低血压（收缩压＜100mmHg)、和呼吸急促（呼吸速率＞22/分或血氧饱合低于94％）。只要符合二者加上有证据显示感染，就能定义脓毒症。qSOFA相较先前SIRS标准更简易，主要就是协助重症监护室以外医师可以更快速辨识脓毒症，更快速给予以实证医学为基础的治疗，提高存活率。

脓毒症就如同多重创伤或急性心梗一般，有黄金时间，愈早诊断，愈早期给予抗生素和输液治疗，存活率愈高。

2初始复苏
        

旧指南强调瑞佛医师(EmanuelRiver)在2001年发展的早期目标导向复苏流程，瑞佛医师研究显示，脓毒症6小时内达成中心静脉压、平均动脉压、以及中心静脉血氧浓度和尿量的指标，可以改善脓毒症患者死亡率近16%，然近年近年数个大型多中心随机临床试验却无法复制瑞佛医师发现的存活效益，所以2016指南有关复苏的建议大幅简化。

新指南只强调3小时内应给予每公斤30毫升的输液，复苏是否充足是动态的决策过程，可以由乳酸浓度和其他血循动力指标来决定是否进行二次复苏，新指南依旧建议平均动脉压65毫米汞柱是初期理想的血压目标。

3诊断
        

新旧指南都强调微生物培养的重要，但是培养的体液标本取得与不应耽误抗生素的投药。例如如果要取得脑脊髓液标本，抗生素延迟不应超过45分，标准的血液培养要包含至少须氧和厌氧各一套。怀疑血流导管感染的患者，至少有一套血培养必须从导管取得，另一套自周边血取得。

4抗菌药物使用与感染源控制
        

新旧指南都强调在一个小时内要给予经验性抗生素，如果必要时须结合多种覆盖可能的致病原，包括抗真菌药物。虽然指南建议经验性抗生素投药求快且广，但是也同时强调尽快降级或停药。医师每天都应重新评估降级抗生素的可能性。只要有明确的微生物报告或是临床有足够的改善，就足以支持抗生素降级。延长抗生素疗程不但没有额外好处而且容易产生抗药性，造成抗生素副作用。观察性硏究甚至显示，提早降级的感染患者有较佳的预后，可能的解释是减少継发性真菌感染的可能。

和旧指南相较，新指南额外强调的有3点，第一、强调联合抗生素治疗和多重抗生素治疗的差别。第二、建议特定疾病短期抗生素治疗，第三、强化降钙素原在脓毒症诊断以及指引抗生素的角色。

联合抗生素和多重抗生素的差别是在于联合抗生素结合2种不同机转的抗生素针对特定细菌进行治疗，例如结合特治星（哌拉西林结合他唑巴坦）和氟喹诺酮治疗革兰式阴性菌，特治星针对细菌细胞壁，氟喹诺酮则针对核酸，彼此协同效应加速细菌廓淸。多重抗生素则是结合多种不同类型抗生素，目标是扩大抗菌谱，例如结合甲硝唑与第三代头孢素以覆盖腹内感染可能的革兰式阴性菌和厌氧菌。新指南只支持在脓毒性休克患者使用联合抗生素，不支持其他严重重感染或是菌血症患者使用联合抗生素治疗。

过往菌血症需10至14天的抗生素疗程其实并没有高质量临床研究为基础，仅是专家共识，并没有证据支持有临床效益，近年来比较短疗程抗生素和长疗程抗生素的膸机临床试验为我们带来了新的视野，泌尿道感染、非复杂性肾盂肾炎、甚至腹内感染都证实5日短效的抗生素疗程在效用和安全性和传统疗程相仿。除了免疫妥协状态患者、无法引流的局部化脓，或是金黄色葡萄球菌菌血症，指南建议7至10日的抗生素疗程即足够治愈大部分脓毒症患者。

提早降级抗生素，缩短抗生素流程是本版指南对抗菌治疗最强调的精神之一，但是落实到个体病患决策，病情差异大，很难给予一致的抗生素疗程建议。要落实个体化医疗，就必须有一个明确的生物指标反应个别病患治疗效果，降钙素原在过去十年来累积可观的文献证实使用降钙素原对败血症患者缩短抗生素疗程是安全的，其他生物指标并没有相关的证据支持可以安全地协助临床决策缩短抗生素流程。这点指南明确列为建议。

新版指南进一步支持对于许多初使无法分辨的疑似脓毒症患者，支持使用降钙素原提早停用抗生素。要提醒读者的是，脓毒症停用抗生素的降钙素原的标准不是等同于诊断脓毒症的临界值0.5ng/ml，而是0.25ng/ml或0.1ng/ml。最近发表于柳叶刀感染杂志的一项大型研究表明，使用降钙素原指导抗生素除了可以有效协助医师缩短抗生素，同时，缩短抗生素也带来了存活的效益，这个发现和观察性硏究的发现一致。在另一个丹麦硏究显示，抗生素的过度使用导致呼吸器使用的延长，肝、肾衰竭比率增加，同时也增加真菌的感染。

这些硏究改变了医生的观念，过去认为对于抗生素对个人无害，仅是影响抗药菌生态，新的证据显示，抗生素对器官损伤甚至存活都可能有直接的影响。除了指引抗生素，指南也支持使用降钙素原进行诊断辅助。新引用的荟萃分析显示降钙素原在分辨炎症症候群和脓毒症有接近80%的敏感度与特异度，是目前已知诊断脓毒症最准确的生物指标。

对于有明确感染源的患者，例如局部积脓应该给予外科排脓引流，非单靠抗生素治疗。怀疑血流导管感染患者，应立即移除血流导管。

5输液与输血

指南过去建议，使用晶状液体做为主要复苏液体，对于需要大量输液有肺水肿之虞的患者唯一可选择的复苏胶状液体是白蛋白，指南不建议使用羟乙基淀粉或大分子醣或动物性蛋白质胶体溶液，这些溶液已被证实会导致较高比例的肾损伤和死亡。同样的，己经有充足的证据支持保守的输血，指南支持除非病患有严重缺血性心脏疾病或是大量急性失血，应严格遵守血红素7mg/dL以下才输血的原则。过度输血会导致较高比率的器官损伤和死亡。

6升压剂与类固醇

对于脓毒症低血压患者升压剂的首选目前依旧是正肾上腺素，第二线的升压剂可以选择血管收缩素和肾上腺素，多巴胺只有在少数心率低没有心律不齐风险的患者才建议谨慎使用。多巴酚丁胺的使用适用于血容正常与血压正常却有低灌流现象患者。类固醇则是建议对于升压剂无效的脓毒性休克患者使用氢化可的松每日200毫克补充，并不建议常规使用。

7血糖控制

严格的血糖控制对脓毒症存活没有帮助，反而增加低血糖并发症，建议在血糖连续2次测量180mg/dL以上才需要使用连续型胰岛素，但是控制在180就可以，不需严格至110，高血糖也是脓应激反应的一个表现。常用的床旁毛细血管血糖浓度检测可能有误差，如果患者有动脉导管，应从动脉导管取得血液样本检验血糖值，初始每1-2小时检查一次，稳定后每4小时监测一次。

8透析治疗与酸碱控制

透析治疗建议使用于脓毒症合并肾损伤符合透析适应症患者，不建议用于单纯肌酐上升或寡尿患者但没有透析治疗相关适应症，例如肺水肿、酸血症、高血钾，若是病患有体液控制困难情况，建议使用连续型透析，否则使用间歇型或连续透析皆可。脓毒症会导致乳酸酸血症，但是随着血循动力学改善，乳酸酸血症也会随之改善，除非酸血症严重至pH值低于7.15，否则不建议使用碳酸氢钠治疗。

9机械通气

对于脓毒症引发急性呼吸窘迫症候群患者，使用低潮容积(6毫升/公斤体重)、限制最高吸入压(30公分水柱)，高呼气终端正压(PEEP)的策略，同时控制输液，头部抬高30至45度避免吸入或呼吸器肺炎。若使用肌肉麻醉剂以48小时为限。严重患者(PaO2/FiO2<150)可以使用俯卧姿势，但不建议使用高频呼吸、不建议常规使用支气管扩张剂、不建议使用肺动脉导管，这些都没有证据可以延长存活，但却增加相关并发症风险。

10血液净化、免疫球蛋白、抗凝血治疗

三者都列为实验性治疗，没有足够证据支持或否决他们的有效性。

结论

        虽然SSC脓毒症指南已经发表13年，但是相较于中风或是心肌梗塞指南，临床执行率还是相对低落。主要原因之一是许多建议缺乏随机试验的数据，导致有关如何快速脓毒症治疗有相当大的争议，一些临床医生质疑快速治疗的潜在好处，不良反应的可能性，以及在工作人员环境中挑战性地实施这些努力经常过度劳累。

        2017年5月刚发表在新英格兰杂志的全纽州评估显示，急诊部门对严重脓毒症和脓毒性休克患者执行指南建议3小时套组（测量乳酸、给予抗生素前取得血培养标本、投予广谱抗生素、和输注30毫升/公斤晶状溶液）治疗的时间与院内死亡率息息相关。说明脓毒症是一个急症，实时辨识和快速依据指南原则治疗脓毒症是我们当今医学对脓毒症最好的管理策略。

參考文獻
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