（二）埃罗妥珠单抗（Elotuzumab）

Elotuzumab是一种靶向淋巴细胞活化分子F7（SLAMF7）的单克隆抗体，可通过直接激活自然杀伤（NK）细胞和抗体依赖的细胞毒性反应来引发其抗肿瘤作用。Elotuzumab于2015年11月30日首次获批用于MM。尽管尚无研究发现埃罗妥珠单抗单药治疗有益，但已证明在复发和难治性患者中，埃罗妥珠单抗与免疫调节剂和其他药物合用具有显著疗效。FDA已批准埃罗妥珠单抗与来那度胺和地塞米松（E-Rd）联合治疗既往接受过一到三种方案的复发难治MM（RRMM）成人患者；或与泊马度胺和地塞米松（E-Pd）联合治疗至少接受过含来那度胺和PI两种治疗的RRMM成人患者。

1、文献复习
ELOQUENT-2（编号NCT01239797）是一项III期、随机、开放研究，评估了E-Rd方案与单用Rd方案在既往接受过1-3种治疗，并发生疾病进展的MM患者中的疗效和安全性。在试验期间，共646名患者，随机分为E-Rd（n=321）或Rd（n=325），随访5年，是MM免疫抗肿瘤药物中随访时间最长的，E-Rd与Rd相比，进展或死亡的风险降低了27％（HR0.73;95％CI0.60-0.87）。ORR分别为79％（E-Rd）和66％（Rd）。大约32％的患者有del（17p），9％的患者有t（4;14），高危患者的预后与标危患者的预后相似。E-RdvsRd最常见的3-4级不良事件（AEs）为感染（35％vs27％）、中性粒细胞减少症（26％vs34％）、贫血（17％vs17％）和疲劳（10％vs9％）。研究方案中止的主要原因是疾病进展（5年时为55％vs56％）。因此，E-Rd方案可以长期持续改善PFS，疾病进展或死亡的风险降低了27％。
        基于ELOQUENT-2的结果，临床试验ELOQUENT-3（编号NCT02654132）启动，这是一项II期、随机、开放试验，该研究将埃罗妥珠单抗加入到泊马度胺和地塞米松方案中（E-PdvsPd）。先前已证明，泊马度胺和地塞米松的联合治疗对来那度胺和PI难治的MM患者有效。在ELOQUENT-3试验中，共有117名患者被随机分为E-Pd组（60例患者）或Pd组（对照组，57例患者）。经过最少9.1个月的随访，E-Pd组中位PFS为10.3个月，而对照组为4.7个月（HR0.54；95％CI0.34-0.86；p=0.008），ORR为53％vs26％（OR3.25；95％CI1.49-7.11）。在接受过至少四线治疗的患者中，E-Pd组的中位PFS为10.3个月（95％CI3.7-未达到），对照组为4.3个月（HR0.51;95％CI0.24-1.08），也证明了E-Pd组是获益的。E-Pd方案的安全性显著，E-Pd组的3/4级中性粒细胞减少发生率是13％，而Pd组为27％，3/4级感染发生率为13％vs22％。试验终止的主要原因是疾病进展（E-Pd组占43％，而对照组占56％）。
        一项II期临床试验（编号：NCT01478048）评估了在应用一到三线治疗后病情进展的MM患者中，在硼替佐米和地塞米松（Vd）的组合中加入埃罗妥珠单抗后的疗效。E-Vd组的1年PFS为39％（95％CI28％-50％），而Vd组为33％（95％CI22％-44％），与Vd组相比，E-Vd组使疾病进展或死亡的风险降低了28％。2年的随访分析显示，以FcγRIIIaV基因型分层的亚组之间存在更大的差异，E-Vd组中的高亲和力FcγRIIIaV（VV）等位基因纯合子的患者中位PFS为22.3个月（13例），而E-Vd组低亲和力FcγRIIIaF（FF）等位基因纯合子的患者中位PFS为9.8个月（24例），较V等位基因纯合的Vd组患者（8.2个月）明显改善。在关键的亚组中也观察到E-Vd的PFS延长的趋势，包括65岁以上的患者以及先前接受过PI或IMiD治疗的患者。试验终止主要是由于疾病进展（57％）。埃罗妥珠单抗联合PI，感染率增加（E-VdvsVd）：所有等级67％vs53％，3/4级21％vs13％。
        在复发/难治性MM的II期单臂安全性试验中，埃罗妥珠单抗与沙利度胺和低剂量地塞米松联用也进行了研究，该研究在三联疗法中观察到微小的毒性，疗效数据表明了其在经过多种治疗的患者中的潜在临床益处。在该试验中，有63％的患者报告了3级或更高的非血液学AE，最常见的是乏力（35％）和周围水肿（25％），还有6名患者（15％）发生了输液反应。ORR为38％，中位PFS为3.9个月，中位OS为16.3个月。另一项II期试验（NCT03155100）设计评估了埃罗妥珠单抗、卡非佐米、泊马利度胺和地塞米松联合在RRMM中的疗效，目前正在进行中。

2、患者选择

截至2019年，两项III期试验正在探索以埃罗妥珠单抗为治疗方案的一线选择。ELOQUENT-1（NCT01335399）正在研究将E-Rd加入到新诊断、不适合移植的MM患者治疗中。GMMG-HD6III期临床试验（NCT02495922）正在研究埃罗妥珠单抗联合VRd诱导/巩固和来那度胺维持治疗在符合移植条件的患者中作为一线治疗的疗效。此外，SWOGS1211（NCT01668719）是一项I/II期试验，首次评估了新诊断的高危MM患者的E-VRd四药联合诱导方案。I期试验已结束，在8名患者中，最常见的不良事件是疲劳（100％）、周围感觉神经病变（83％）、水肿（83％）、淋巴细胞减少（66％）和白细胞减少（50％），观察到一例剂量限制性毒性（4级淋巴细胞减少）。E-Rd也在高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）患者中进行了评估。在一项II期试验中，纳入研究的34位可评估患者中，临床获益率为97％，ORR为71％，其中包括9例非常好的VGPR（26％）和15例PR（44％），在试验1年节点，没有患者在治疗中或治疗后出现疾病进展。
        目前没有研究直接将抗CD38抗体（例如达雷妥尤单抗[dara]和isatuximab）与含埃罗妥珠单抗的联合疗法进行比较。研究评估了275例抗CD38治疗的难治性MM患者，发现加用埃罗妥珠单抗的ORR为21％，中位PFS为2.6个月，OS为8.3个月。一项回顾性研究分析了50例经过了多种治疗的患者，包括dara和elotuzumab，发现在接受dara治疗后，对elotuzumab的反应有所降低，但无论治疗顺序如何，对dara的反应均未改变。对于初次给予的抗体治疗，ORR差异无统计学意义（elotuzumab为78％，dara为89％），但是第二次给予的抗体治疗ORR差异显著（elotuzumab为61％，dara为88％）（p=0.04）。另一项回顾性研究分析了86例接受埃罗妥珠单抗治疗联合免疫调节药物治疗后进展的患者，报告称其后用抗CD38mAb（dara或isatuximab）治疗的ORR为35.6％,中位PFS为4.6个月（95％CI1.6-7.6），中位OS为15.3个月（95％CI8.2-22.4）。一项针对37位患者进行的小型回顾性分析发现，dara之前应用elotuzumab的ORR和累积PFS更高（64.3％和22.67％），高于elotuzumab之前应用dara（分别为34.8％和10.5％）。需要注意的是，在对真实世界患者进行分析时，存在选择偏倚。

专家组建议

►E-Rd适用于先前接受过一到三种疗法的患者；

►E-Pd适用于先前接受过至少两种疗法的患者；

►具有高细胞遗传学风险的患者可能获益于埃罗妥珠单抗；

►目前，尚未批准在骨髓瘤的初始治疗中使用埃罗妥珠单抗；

►根据共识，对于采用含dara方案进展的患者，可以考虑采用含埃罗妥珠单抗的方案；

►Elotuzumab不能单药应用；

►先前用埃罗妥珠单抗治疗后进展不是抗CD38单抗治疗的禁忌症；

►根据共识，对于疾病负荷迅速增加的患者，不建议使用含埃罗妥珠单抗的方案。

3、管理，用药和监控
在ELOQUENT-2试验中，埃罗妥珠单抗组中报告了33例患者（10％）发生输注相关反应（IRRs），主要为1/2级IRR，无4级或5级事件。大部分IRR发生在第一次输注期间。埃罗妥珠单抗的处方信息建议采用试验ELOQUENT-2的用药方案：每次输注埃罗妥珠单抗前3–24小时口服地塞米松28mg，然后在输注前30–90min内再给予静脉应用8mg地塞米松，苯海拉明（25–50mg），雷尼替丁（50mg）和对乙酰氨基酚（650–1000mg）。处方信息指出，在四个治疗周期后，输注速度可能会提高到5mL/min，但是II期安全性研究发现，从第三周期开始，在1小时内快速输注埃罗妥珠单抗，不良事件（AEs）并没有增加。ELOQUENT-2和ELOQUENT-3研究在前8周内均以每周10mg/kg的剂量应用埃罗妥珠单抗。但是，在ELOQUENT-2中，第3周期及以后的周期每2周持续给予10mg/kg，而在ELOQUENT-3中，在第3周期及以后的周期中，每4周给予20mg/kg。与其他治疗性抗体类似，埃罗妥珠单抗可能会干扰蛋白电泳或免疫固定电泳的检测，导致外周血M峰结果的假阳性，并可能影响根据IMWG标准进行的反应评估。与dara不同，目前尚未开发出凝胶移位方法来消除埃罗妥珠单抗的假阳性结果。用于测量埃罗妥珠单抗诱导的M峰或免疫固定电泳的可能解决方法包括SLAMF7或基于质谱的方法。

专家组建议
►在已发表的试验中，IRR在第一次输注中发生最为普遍；

►埃罗妥珠单抗的首剂应以0.5mL/min开始，持续30分钟，然后是1mL/min。第二次剂量应从3mL/min开始持续30分钟，然后是4mL/min，从第三次剂量开始，可以5mL/min的速度输注；

►根据处方信息，患者应在开始输注45-90分钟之前应用地塞米松8mg，H1和H2受体阻滞剂和对乙酰氨基酚（口服650-1000mg）；

►在大多数情况下，在每个周期中都要检测骨髓瘤特异性免疫反应；

►在患有IgGκ骨髓瘤的患者中，CR的测定可能受埃罗妥珠单抗的干扰；

►存在可测量M峰时，埃罗妥珠单抗对疾病检测只存在微小的的影响。但是，当患者达到不可检测的水平时，应考虑使用质谱法或其他抗体干扰测试方法。

4、其它考虑
在ELOQUENT-2试验中，埃罗妥珠单抗组和对照组中分别有65％和57％的患者报告了严重AE，而在ELOQUENT-3试验中，埃罗妥珠单抗组和对照组中严重AE的发生率分别为53％和55％。在这两项研究中，埃罗妥珠单抗和对照组的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率相似。在ELOQUENT-2试验中，埃罗妥珠单抗组3或4级淋巴细胞减少的发生率明显更高（77％vs49％），然而，在ELOQUENT-3试验中，其发生率要低得多，且治疗组之间无显着差异（8％vs2％）。在ELOQUENT-2或ELOQUENT-3试验中，加入埃罗妥珠单抗后总感染率并未增加。但是，在两项研究中，埃罗妥珠单抗组均发现带状疱疹感染的发生率增加（4.1％vs2.2％和5％vs2％）。