难治性胃食管反流病（rGERD）是通过双倍PPI治疗8周时症状仍反应不佳或无效，或内镜下反流性食管炎仍持续存在的GERD。rGERD药物治疗需优化，如优化抑酸用药包括餐前服用PPI，增加至双倍剂量PPI，换用另一种PPI（抑酸作用更强、时间更长、慢代谢等，艾普拉唑为长效PPI，受CYP2C19基因多态性影响程度小，显著提高了症状改善率和食管炎愈合率，更适于PPI快代谢者），换用伏诺拉生（P-CAB），及加用H2RA治疗夜间反流等；及联合用药包括PPI联合其他药物（如巴氯芬、胃黏膜保护剂和促胃肠动力药物、神经调节剂、安眠药物、中和胆汁药物）可降低rGERD的发生率。