典型的CML的诊断并不困难，确诊需要细胞遗传学或分子学证据。细胞遗传学检查发现有阳性的Ph染色体或分子生物学检查若有BCR-ABL融合基因阳性即可确定CML的诊断。CML的鉴别诊断由临床医师依据患者临床表现以及相关检查结果进行。

CML最主要应当应CML与其它骨髓增殖综合征（骨髓增生性疾病，骨髓增生性肿瘤）鉴别。慢性髓细胞白血病与真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）及血小板增多症（ET）同属于骨髓增殖综合征范畴。在其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征，且可以相互转化。部分慢性粒细胞白血病患者血红蛋白超过正常，甚至达２００g／L。 多数CML患者伴有血小板显著增多。 CML各期均可伴发骨髓纤维化。由于这４种疾病的预后是不同的，所以CML须与骨髓纤维化、真性红细胞增多症、血小板增多症认真地鉴别。Ph染色体的存在或BCR-ABL融合基因阳性是CML区别于PV、PMF、ET的显著特征，JAK2、MPL突变可见于CML以外其他骨髓增殖性肿瘤。中国医学科学院血液病医院血液内科刘兵城

CML尚需与粒细胞类白血病反应、其它慢性白血病如慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、慢性粒单细胞白血病（CMML）相鉴别。鉴别主要依据依然是Ph染色体或BCR-ABL融合基因唯一存在于CML患者。

另外，CML的脾肿大还应与肝硬化、血吸虫病、黑热病、霍奇金病、肝糖原累积病等引起的脾大相鉴别。CML合并脾梗死引起的左上腹剧痛应与相关急腹症相鉴别。但由于本病有特殊血象，鉴别并不困难，脾脏B超可以鉴别。

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