编译：肿瘤资讯

编辑部来源：肿瘤资讯

2018.5.16

阿帕替尼是我国恒瑞医药自主研发的新一代小分子抗血管生成口服靶向药。研究表明，阿帕替尼通过竞争性结合VEGFR2的ATP位点，阻断下游信号转导，从而强效抗肿瘤血管生成，最终达到抑制肿瘤的目的。2014年，CFDA批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管癌结合部腺癌患者的治疗。作为国内为数不多的原研抗肿瘤新药，阿帕替尼在实体瘤的多个领域不断的进行探索研究，并展现出令人惊喜的疗效和可控的安全性。两项Ⅱ期临床研究结果在今年的GAP年会上进行口头报告予以公布，体现出中国专家的临床研究成果越来越得到国际学术平台的认可，以及抗血管生成治疗在卵巢癌的应用潜力。这两项结果的公布也将为广大的中国女性肿瘤患者提供一个全新的希望之选！

研究一：阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药卵巢癌的有效性和安全性

由中山大学肿瘤防治中心妇科黄欣教授、蓝春燕副主任医师团队主持开展的这项研究，主要的入组标准包括：组织病理学证实为上皮性卵巢癌，18-70岁，铂耐药性复发，要求既往至少接受过一线含铂方案化疗，ECOG评分为0-2分，有可测量病灶。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。该研究共纳入了35例铂耐药性卵巢癌患者，治疗方案为：阿帕替尼500mg，QD，在此基础上联合口服依托泊苷50mg，d1-d14，每21天重复。口服依托泊苷最多给药6程，此后阿帕替尼单药维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，ITT人群分析ORR为54.3%，DCR为85.7%，PFS为8.1个月；PP人群分析ORR为61.3%，DCR为96.8%。对比既往铂耐药复发卵巢癌的常用化疗方案，阿帕替尼联合依托泊苷治疗的ORR远远高于其他化疗方案，同样比阿帕替尼单药治疗的ORR（约42%）更高。在PFS的比较上，阿帕替尼联合依托泊苷也优于既往其他治疗方案。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、黏膜炎等。

研究背景与初衷

黄欣教授：卵巢癌是妇科死亡率最高的恶性肿瘤，约有2/3的卵巢癌患者发现肿瘤时已经是中晚期，标准治疗后仍有超过70%的患者在18-25个月会复发，复发患者是卵巢癌治疗的难点。卵巢癌的复发可分为铂敏感性复发（停用铂类药物≥6个月出现疾病复发）和铂耐药性复发（停用铂类药物<6个月复发，或者在使用含铂化疗方案的过程中出现疾病进展）。对于铂敏感性复发，可继续用含铂类的双药联合化疗方案治疗；而对于铂耐药复发的患者，临床上会选择不含铂的二线药物，如紫杉醇单药周疗、吉西他滨、拓扑替康，和VP16等。但此类单药化疗的疗效并不理想，铂耐药卵巢癌患者的治疗是临床上的难点。既往研究报道，抑制血管生成的药物如贝伐珠单抗联合化疗可以改善卵巢癌患者的预后。现在我们有国产的抗血管生成的小分子TKI，口服的阿帕替尼，其药物在多个研究中显示了良好的抗肿瘤作用。因此我们尝试探索阿帕替尼在铂耐药卵巢癌中的疗效，同时我们考虑这个抗血管生成的药物联合化疗药物，疗效可能会更佳。铂耐药的患者大多已经使用过前面提到常用的静脉使用的二线化疗药物，而对于口服依托泊苷的选择会更加靠后，且口服依托泊苷和阿帕替尼都是口服药物，且联合口服化疗可以减轻病人的负担，所以选用此联合方案。虽然目前样本例数不多，但是已初步看出了疗效获益。

研究结果对于临床实践的启示与思考

蓝春燕教授：铂耐药卵巢癌的治疗是妇科肿瘤医生面临的最大挑战之一。本研究首次将阿帕替尼联合口服依托泊苷用于治疗铂耐药卵巢癌，研究结果令人鼓舞。该双药联合的客观有效率达到54.1%，疾病控制率达到85.7%，较现有的化疗药物有大幅度提高；无进展生存期达到8.1个月，较现有文献所报道的单用化疗药物（口服依托泊苷中位无进展生存期约3.4个月）明显延长。并且，该方案为全口服给药，适合复发性卵巢癌患者门诊长期治疗。虽然这仅仅是一项2期单臂的临床研究，但因为其新颖、便利的治疗模式，较以往明显提高的治疗效果，受到了国内外学术界的关注。

阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药复发卵巢癌的安全性

蓝春燕教授：总体而言，阿帕替尼与口服依托泊苷联合方案的毒性是可耐受的。大部分毒副作用的程度为轻至中度。主要的研究药物之一阿帕替尼是抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂。高血压、蛋白尿和手足皮肤反应被认为是这类抗血管生成药物常见的不良反应。在本研究中，高血压、蛋白尿和手足皮肤反应的发生率在30%-45%之间，该数据和既往阿帕替尼单药的报告数据相一致。另外，本研究最常见的3-4度的毒副作用包括口腔炎、乏力、中性粒细胞下降和贫血。本研究未观察到消化道穿孔或消化道出血的病例，无相关死亡病例。

阿帕替尼与其他化疗药物联用的潜在价值及未来研究计划

黄欣教授：基于2期研究的疗效非常理想，未来会做3期的多中心随机临床研究，验证阿帕替尼联合VP16治疗铂耐药卵巢癌的有效性和安全性，希望能得到更好、更扎实、更丰富的询证医学证据来指导临床，给患者带来更好的治疗效果。

蓝春燕教授：该研究是2期的单臂研究，未来会开展3期临床研究去验证疗效，阿帕替尼是否能与其他更多的化疗药物联合，值得去探索。

研究二：阿帕替尼单药治疗常规化疗无效、复发卵巢癌的疗效与安全性

由湖南省肿瘤医院唐洁教授团队主持开展的这项研究是开放标签、多中心、单臂研究，共纳入29例标准或常规治疗无效、复发后平均接受过2-8线不同化疗方案的复发上皮性卵巢癌患者。患者接受阿帕替尼（500mg，QD）治疗平均36.8周（13-64.8周）。研究结果显示，客观缓解率（ORR）达到了41.4%（95% CI: 23.3%–59.4%），疾病控制率（DCR）则为68.9%（95% CI: 52.1%–85.8%），中位无进展生存期（mPFS）5.1个月（95% CI: 3.8 m–6.5 m），中位总生存期（mOS）为14.5个月（95%CI: 12.4 m–16.4 m）。常见的治疗相关的3级不良反应发生率：手足皮肤反应（17.2%）、高血压（10.4%），无4级不良反应发生。39.3%的患者发生剂量暂停，32.1%的患者进行了剂量调整。

复发性卵巢癌的现状和治疗选择

王静教授：卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中排第三位，死亡率位列第一。70%卵巢癌患者发现时已经是三期以上，85%卵巢癌患者都会面临复发的情况。卵巢癌患者复发后，首先要评估患者情况，临床上6个月以内复发叫做铂耐药复发，6到12个月之间复发叫做部分铂敏感复发，超过12个月叫做铂敏感复发。复发后的评估建议做相应的基因检测，例如不稳定微卫星灶检测等，为后续治疗提供依据。卵巢癌复发患者还可以参加临床试验获取新的治疗手段。

目前铂耐药复发卵巢癌的治疗现状

唐洁教授：铂耐药复发的患者特点：第一，人群比较多；第二，疗效不好，没有什么可行的方法，治疗有效率不到20%，是卵巢癌最棘手的一类患者。目前铂耐药复发的患者的治疗现状是，第一，极少部分患者还有手术机会，那么肯定要考虑手术。第二，化疗，铂耐药的化疗方案不多，疗效有限，有效率不到20%。第三，靶向治疗，目前我国临床上可以使用到的靶向治疗方案非常有限。

研究结果对于复发性卵巢癌的临床治疗实践的借鉴指导意义

唐洁教授：该研究是阿帕替尼临床二期研究，研究结果和既往其他同类化疗药或靶向药的数据相比非常有优势。但此研究样本量较小，还需要开展扩大研究来进一步验证。目前指南上推荐的卵巢癌靶向药有两种，抗血管生成药和PARP抑制剂，都是国外研发的进口药物，对中国卵巢癌患者来说，能够负担的人群少之又少，且药物针对人群不到10%，非常有限。阿帕替尼是我国原研的抗血管生成小分子口服药物，经济实惠。若疗效得到肯定，对中国卵巢癌患者的治疗来说，将是一场革新。

阿帕替尼治疗复发性卵巢癌的安全性

唐洁教授：阿帕替尼在上市前后针对不同癌种做了数量众多的研究，结果显示在不同瘤种阿帕替尼对整体人群的相关不良反应是可控的。此研究中观察到的副反应主要有手足皮肤反应，高血压和乏力，且大多是一二级不良反应，三级不良反应发生率不到20%，且通过对症支持治疗或降低药物剂量，都是可控的，没有一例患者因为严重副反应退组。

未来阿帕替尼在妇科肿瘤的研究计划

唐洁教授：第一，扩大样本量，继续探索单药使用阿帕替尼治疗复发性卵巢癌患者，特别是铂耐药复发或难治性卵巢癌患者在扩大样本中疗效如何。第二，研究阿帕替尼联合其他化疗药物或靶向药物的疗效与安全性，与单药进行比较。第三，在剂量，用法和安全性方面进一步探索总结。

王静教授：此研究初衷是做湖南省内复发性卵巢癌患者治疗的临床研究，总体结果显示了ORR,PFS和OS都非常可观。NCCN 2018版卵巢癌指南已经开始出炉，抗血管生成治疗在卵巢癌等妇科恶性肿瘤的靶向治疗中研究的最早、使用的最早，但目前对小分子口服抗血管生成药物的推荐证据有限。阿帕替尼是国产原研的抗血管生成口服药物，作用于VEGFR-2上的ATP位点，患者依从性较好，设计临床研究障碍较小。未来会设计阿帕替尼在其它妇科常见恶性肿瘤，如宫颈癌，子宫肉瘤等领域的多中心临床研究，进一步探索该药物的治疗疗效和安全性。