六、骨质疏松症防治

骨骼强壮是维持人体健康的关键，骨质疏松症的防治应贯穿于生命全过程，骨质疏松性骨折会增加致残率或致死率，因此骨质疏松症的预防与治疗同等重要。骨质疏松症的主要防治目标包括改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量；维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失；避免跌倒和骨折。骨质疏松症初级预防：指尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者，应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折；骨质疏松症二级预防和治疗：指已有骨质疏松症或已经发生过脆性骨折，防治目的是避免发生骨折或再次骨折。

骨质疏松症的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。

(一)基础措施[35]

包括调整生活方式和骨健康基本补充剂。

1．调整生活方式

(1)加强营养，均衡膳食：建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，推荐每日蛋白质摄入量为0.8～1.0 g/kg体质量，并每天摄入牛奶300 ml或相当量的奶制品[49]。

(2)充足日照：建议上午11∶00到下午3∶00间，尽可能多地暴露皮肤于阳光下晒15～30 min(取决于日照时间、纬度、季节等因素)，每周两次，以促进体内维生素D的合成[50]，尽量不涂抹防晒霜，以免影响日照效果。但需注意避免强烈阳光照射，以防灼伤皮肤。

(3)规律运动：建议进行有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗。运动可改善机体敏捷性、力量、姿势及平衡等，减少跌倒风险。运动还有助于增加骨密度。适合于骨质疏松症患者的运动包括负重运动及抗阻运动，推荐规律的负重及肌肉力量练习，以减少跌倒和骨折风险。肌肉力量练习包括重量训练，其他抗阻运动及行走、慢跑、太极拳、瑜伽、舞蹈和兵乓球等。运动应循序渐进、持之以恒。骨质疏松症患者开始新的运动训练前应咨询临床医生，进行相关评估。

(4)戒烟。

(5)限酒。

(6)避免过量饮用咖啡。

(7)避免过量饮用碳酸饮料。

(8)尽量避免或少用影响骨代谢的药物。

2．骨健康基本补充剂

(1)钙剂：充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。2013版中国居民膳食营养素参考摄入量(附件表S1)建议，成人每日钙推荐摄入量为800 mg(元素钙)，50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1 000～1 200 mg[51]。尽可能通过饮食摄入充足的钙[26]，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400 mg，故尚需补充元素钙约500～600 mg/d。钙剂选择需考虑其钙元素含量、安全性和有效性。不同种类钙剂中的元素钙含量见附件表S2，其中碳酸钙含钙量高，吸收率高，易溶于胃酸，常见不良反应为上腹不适和便秘等。枸橼酸钙含钙量较低，但水溶性较好，胃肠道不良反应小，且枸橼酸有可能减少肾结石的发生，适用于胃酸缺乏和有肾结石风险的患者。高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂。补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。在骨质疏松症的防治中，钙剂应与其他药物联合使用，目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。

(2)维生素D：充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。维生素D不足可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松症。同时补充钙剂和维生素D可降低骨质疏松性骨折风险[52]。维生素D不足还会影响其他抗骨质疏松药物的疗效。在我国维生素D不足状况普遍存在[53,54,55]，7个省份的调查报告显示：55岁以上女性血清25OHD平均浓度为18 μg/L，61.0%绝经后女性存在维生素D缺乏[48]。2013版中国居民膳食营养素参考摄入量(附件表S3)建议，成人推荐维生素D摄入量为400 IU(10 μg)/d；65岁及以上老年人因缺乏日照、以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，推荐摄入量为600 IU(15 μg)/d；可耐受最高摄入量为2 000 IU(50 μg)/d[50]；维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量可为800～1 200 IU/d。对于日光暴露不足和老年人等维生素D缺乏的高危人群，建议酌情检测血清25OHD水平，以了解患者维生素D的营养状态，指导维生素D的补充。有研究建议老年人血清25OHD水平应达到或高于75 nmol/L(30 μg/L)，以降低跌倒和骨折风险。临床应用维生素D制剂时应注意个体差异和安全性，定期监测血钙和尿钙浓度。不推荐使用活性维生素D纠正维生素D缺乏，不建议1年单次较大剂量普通维生素D的补充[56,57]。

(二)抗骨质疏松症药物

有效的抗骨质疏松症药物可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险，本指南推荐抗骨质疏松症药物治疗的适应证(表10)：主要包括经骨密度检查确诊为骨质疏松症的患者；已经发生过椎体和髋部等部位脆性骨折者；骨量减少但具有高骨折风险的患者。

抗骨质疏松症药物按作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物及传统中药(表11)。通常首选使用具有较广抗骨折谱的药物(如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和迪诺塞麦等)。对低、中度骨折风险者(如年轻的绝经后妇女，骨密度水平较低但无骨折史)首选口服药物治疗。对口服不能耐受、禁忌、依从性欠佳及高骨折风险者(如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者、骨密度极低的患者)可考虑使用注射制剂(如唑来膦酸、特立帕肽或迪诺塞麦等)。如仅椎体骨折高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)。新发骨折伴疼痛的患者可考虑短期使用降钙素。迪诺塞麦(denosumab)是RANKL的抑制剂，为单克隆抗体，国外已经广泛使用，在国内已经完成三期临床试验[26]，尽管尚未(即将)上市，亦纳入本指南。中药具有改善临床症候等作用，但降低骨质疏松性骨折的证据尚不足。现就国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration, CFDA)已经批准的主要抗骨骨质疏松症药物的特征和应用规范介绍如下(药物类别按照英文字母排序)。

表11 防治骨质疏松症主要药物

1．双膦酸盐类

双膦酸盐(bisphosphonates)是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别很大[58]，因此临床上不同双膦酸盐药物使用剂量及用法也有所差异[58,59]。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠(表12)、唑来膦酸(表13)、利塞膦酸钠(表14)、伊班膦酸钠(表15)、依替膦酸二钠(表16)和氯膦酸二钠(表17)等[58,59,60,61,62,63,64,65,66]。

双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注[26,67,68,69,70,71]：

(1)胃肠道不良反应：口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。故除严格按说明书提示的方法服用外，有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。若存在肠吸收不良，可能影响双膦酸盐的吸收。

(2)一过性"流感样"症状：首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3 d内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗[71]。

(3)肾脏毒性：进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率<35 mL/min患者禁用。尽可能使患者水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15 min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2 h。

(4)下颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw, ONJ)：双膦酸盐相关的ONJ罕见。绝大多数(超过90%)发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。ONJ主要见于使用静脉注射双膦酸盐的肿瘤患者，发生率不等，约1%～15%[67,68,69,70]。而在骨质疏松症患者中，ONJ发病率仅为0.001%～0.01%，略高于正常人群(<0.001%)。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。降低ONJ发生风险的措施：在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。对存在ONJ高风险患者(伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等)需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3～6个月后，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。

(5)非典型股骨骨折(atypical femur fracture, AFF)：即在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，AFF可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。对于长期使用双膦酸盐患者(3年以上)，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在AFF，MRI或核素骨扫描均有助于AFF的确诊。长期使用双膦酸盐的患者中(通常3年以上，中位治疗时间7年)，AFF风险轻微增加，停用双膦酸盐以后，风险随之下降。AFF在使用双膦酸盐患者中绝对风险非常低(3.2～50例/10万人年)，一旦发生AFF，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。

2．降钙素类

降钙素(calcitonin)是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量[72,73,74,75]。降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效[76,77]。目前应用于临床的降钙素类制剂有两种：鳗鱼降钙素类似物(表18)和鲑降钙素(表19)。

降钙素总体安全性良好，少数患者使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象，可按照药品说明书的要求，确定是否做过敏试验。降钙素类制剂应用疗程要视病情及患者的其他条件而定。

2012年欧洲药品管理局人用药机构委员会通过Meta分析发现，长期使用(6个月或更长时间)鲑降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关，但无法肯定该药物与恶性肿瘤之间的确切关系[78]；鉴于鼻喷剂型鲑降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能，鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月[79]。

3．绝经激素治疗

绝经激素治疗(menopausal hormone therapy, MHT)[80,81,82,83,84,85]类药物(表20)能抑制骨转换，减少骨丢失。临床研究已证明MHT包括雌激素补充疗法(estrogen therapy，ET)和雌、孕激素补充疗法(estrogen plus progestogen therapy，EPT)，能减少骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险，是防治绝经后骨质疏松症的有效措施。

绝经妇女正确使用绝经激素治疗，总体是安全的，以下几点为人们特别关注的问题。

(1)子宫内膜癌：对有子宫的妇女长期只补充雌激素，证实可能增加子宫内膜癌的风险。自20世纪70年代以来，研究表明对有子宫妇女补充雌激素的同时适当补充孕激素，子宫内膜癌的风险不再增加。所以，有子宫的妇女应用雌激素治疗时必须联合应用孕激素。

(2)乳腺癌：国际绝经学会最新推荐：乳腺癌的相关因素很多，与绝经激素治疗相关的乳腺癌风险很低，小于每年1/1 000，且应用5年内没有发现乳腺癌风险增加。美国妇女健康倡议(Women′s Health Initiative，WHI)研究中，单用雌激素超过7年，乳腺癌风险也没有增加，但雌激素加孕激素组5年后乳腺癌风险有所增加[80,81]。关于绝经激素治疗的全球共识指出，激素治疗与乳腺癌的关系主要取决于孕激素及其应用时间长短。与合成的孕激素相比，微粒化黄体酮和地屈孕酮与雌二醇联用，乳腺癌的风险更低。乳腺癌是绝经激素治疗的禁忌症。

(3)心血管病疾病：绝经激素治疗不用于心血管疾病的预防。无心血管病危险因素的女性，60岁以前或绝经不到10年开始激素治疗，可能对其心血管有一定的保护作用；已有心血管损害，或60岁后再开始激素治疗，则没有此保护作用。

(4)血栓：绝经激素治疗轻度增加血栓风险。血栓是激素治疗的禁忌证。非口服雌激素因没有肝脏首过效应，其血栓风险更低。

(5)体质量增加：雌激素为非同化激素，常规剂量没有增加体质量的作用。只有当大剂量使用时才会引起水钠潴留、体质量增加。绝经后激素治疗使用的低剂量一般不会引起水钠潴留。雌激素对血脂代谢和脂肪分布都有一定的有利影响。

鉴于对上述问题的考虑，建议激素补充治疗遵循以下原则：①明确治疗的利与弊；②绝经早期开始用(<60岁或绝经10年之内)，收益更大，风险更小；③应用最低有效剂量；④治疗方案个体化；⑤局部问题局部治疗；⑥坚持定期随访和安全性监测(尤其是乳腺和子宫)。⑦是否继续用药，应根据每位妇女的特点，每年进行利弊评估。

4．选择性雌激素受体调节剂类

选择性雌激素受体调节剂类(selective estrogen receptor modulators, SERMs)，SERMs不是雌激素，而是与雌激素受体结合后，在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。如SERMs制剂雷洛昔芬(表21)在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险；而在乳腺和子宫则发挥拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宫，有研究表明其能够降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率[86,87,88]。

雷洛昔芬药物总体安全性良好。国外研究报告该药轻度增加静脉栓塞的危险性，国内尚未见类似报道。故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。对心血管疾病高风险的绝经后女性的研究显示，雷洛昔芬并不增加冠状动脉疾病和卒中风险。雷洛昔芬不适用于男性骨质疏松症患者。

5．甲状旁腺素类似物

甲状旁腺素类似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)是当前促骨形成的代表性药物，国内已上市的特立帕肽(表22)是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)。间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险[89,90]。

患者对rhPTH1-34的总体耐受性良好。临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。在动物实验中，大剂量、长时间使用特立帕肽增加大鼠骨肉瘤的发生率[91,92]。但该药在美国上市后7年骨肉瘤监测研究中，未发现特立帕肽和人骨肉瘤存在因果关系[93]。特立帕肽治疗时间不宜超过24个月，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。

6．锶盐

锶(strontium)是人体必需的微量元素之一，参与人体多种生理功能和生化效应。锶的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锶。雷奈酸锶(表23)是合成锶盐，体外实验和临床研究均证实雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，可降低椎体和非椎体骨折的发生风险[94]。

雷奈酸锶药物总体安全性良好。常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、皮炎和湿疹，一般在治疗初始时发生，程度较轻，多为暂时性，可耐受。罕见的不良反应为药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)[95,96]。具有高静脉血栓风险的患者，包括既往有静脉血栓病史的患者，以及有药物过敏史者，应慎用雷奈酸锶。同时，需要关注该药物可能引起心脑血管严重不良反应，2014年欧洲药品管理局发布了对雷奈酸锶的评估公告：在保持雷奈酸锶上市许可的情况下限制该药物的使用，雷奈酸锶仅用于无法使用其他获批药物以治疗严重骨质疏松症患者。用药期间应对这些患者进行定期评估，如果患者出现了心脏或循环系统问题，例如发生了缺血性心脏病、外周血管病或脑血管疾病，或高血压未得到控制，应停用雷奈酸锶。存在某些心脏或循环系统问题，例如卒中和心脏病发作史的患者不得使用本药物[97,98]。

7．活性维生素D及其类似物

目前国内上市用于治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物(vitamin D analogue)有1α羟维生素D3(α-骨化醇)(表24)和1，25双羟维生素D3(骨化三醇)(表25)两种，国外上市的尚有艾迪骨化醇。因不需要肾脏1α羟化酶羟化就有活性，故得名为活性维生素D及其类似物。活性维生素D及其类似物更适用于老年人、肾功能减退以及1α羟化酶缺乏或减少的患者，具有提高骨密度，减少跌倒，降低骨折风险的作用[99]。

治疗骨质疏松症时，应用上述剂量的活性维生素D总体是安全的。长期使用时，应在医师指导下使用，不宜同时补充较大剂量的钙剂，并建议定期监测患者血钙和尿钙水平。在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松药物联合应用。

8．维生素K类(四烯甲萘醌)

四烯甲萘醌(menatetrenone)(表26)是维生素K2的一种同型物，是γ－羧化酶的辅酶，在γ－羧基谷氨酸的形成过程中起着重要作用。γ－羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用[100]。

9．RANKL抑制剂

迪诺塞麦(denosumab)(表27)是一种核因子kappa－B受体活化因子配体(RANKL)抑制剂，为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK的结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。现已被美国FDA批准治疗有较高骨折风险的绝经后骨质疏松症[26,101]。

(三)使用抗骨质疏松药物临床关注问题

1．关于疗程的建议

抗骨质疏松药物治疗的成功标志是骨密度保持稳定或增加，而且没有新发骨折或骨折进展的证据。对于正在使用抑制骨吸收药物的患者，治疗成功的目标是骨转换指标值维持在或低于绝经前妇女水平。患者在治疗期间如发生再次骨折或显著的骨量丢失，则需考虑换药或评估继发性骨质疏松的病因；如果治疗期间发生一次骨折，并不能表明药物治疗失败，但提示该患者骨折风险高[102]。

除双膦酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停止应用，疗效就会快速下降，双膦酸盐类药物停用后，其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年[26]。另外，由于双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限，而且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应(如下颌骨坏死或非典型股骨骨折)的风险[26,102]，建议双膦酸盐治疗3～5年后需考虑药物假期。目前建议口服双膦酸盐治疗5年，静脉双膦酸盐治疗3年，应对骨折风险进行评估，如为低风险，可考虑实施药物假期停用双膦酸盐；如骨折风险仍高，可以继续使用双膦酸盐或换用其他抗骨质疏松药物(如特立帕肽或雷洛昔芬)[26,102]。特立帕肽疗程不应超过两年。

抗骨质疏松药物疗程应个体化，所有治疗应至少坚持1年，在最初3～5年治疗期后，应该全面评估患者发生骨质疏松性骨折的风险，包括骨折史、新出现的慢性疾病或用药情况、身高变化、骨密度变化、骨转换生化指标水平等。如患者治疗期间身高仍下降，则须进行胸腰椎X线摄片检查[26,102]。

2．关于骨折后应用抗骨质疏松药物

骨质疏松性骨折后应重视积极给予抗骨质疏松药物治疗，包括骨吸收抑制剂或骨形成促进剂等[103,104,105,106,107]。迄今很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括口服或静脉双膦酸类药物，对骨折愈合无明显不良影响[103,104]。骨质疏松性骨折后，应建议开展骨折联络服务(fracture liaison service, FLS)管理项目，促进多学科联合诊治骨质疏松性骨折，及时合理使用治疗骨质疏松症的药物，以降低再发骨折的风险。

3．抗骨质疏松药物联合和序贯治疗

骨质疏松症如同其他慢性疾病一样，不仅要长期、个体化治疗，也需药物联合或序贯治疗[108]。甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂获准使用后，药物的序贯或联合治疗更为普遍。目前已有的骨质疏松联合治疗方案，大多以骨密度变化为终点，其抗骨折疗效，尚有待进一步研究[109]。总体来说，联合使用骨质疏松症治疗药物，应评价潜在的不良反应和治疗获益，此外，还应充分考虑药物经济学的影响[110]。联合治疗方案包括同时联合方案及序贯联合方案。根据药物作用机制和特点，对联合用药暂做以下建议。

(1)同时联合方案：钙剂及维生素D作为基础治疗药物，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用[101]。

不建议联合应用相同作用机制的药物。个别情况为防止快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌/孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素与双膦酸盐短期联合使用[110]。

联合使用甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，可增加骨密度，改善骨转换水平，但缺少对骨折疗效的证据[111,112,113,114]，考虑到治疗的成本和获益，通常不推荐。仅用于骨吸收抑制剂治疗失败，或多次骨折需积极给予强有效治疗时[110]。

(2)序贯联合方案：尚无明确证据指出禁忌各种抗骨质疏松药物序贯应用。特别是如下情况要考虑药物序贯治疗：①某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时；②骨形成促进剂(PTH类似物)的推荐疗程仅为18～24个月[110]，此类药物停药后应序贯治疗。推荐在使用甲状旁腺激素类似物等骨形成促进剂后序贯使用骨吸收抑制剂，以维持骨形成促进剂所取得的疗效[115]。