2017-11-03 中国抗癌协会甲状腺癌专委会

来源：中国实用外科杂志2017,37(9):955-959

摘要吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

甲状腺癌双颈侧区淋巴结转移的诊断方法包括超声、CT、细针穿刺细胞学检查或活检（FNAC或FNAB）、细针穿刺（FNA）+穿刺洗脱液甲状腺球蛋白检测和术中冰冻切片检查，治疗主要包括双颈侧区淋巴结清扫、放射性碘治疗、外照射治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。

甲状腺癌尤其是甲状腺乳头状癌是近年来发病率增长最快的实体肿瘤，尽管目前已有不少关于甲状腺癌诊治的指南可供参考，但关于甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌颈部淋巴结的处理仍有不少争议，争议的内容主要包括颈部淋巴结转移对甲状腺癌复发和预后的影响、预防性颈淋巴结清扫的适应证、颈侧区淋巴结清扫的范围和伴有颈淋巴结转移甲状腺癌的辅助治疗等。本文主要结合近年来的一些文献和作者的临床实践经验谈一谈甲状腺癌双颈侧区淋巴结转移的诊断和治疗策略选择。

颈部淋巴结解剖分区

颈部淋巴结分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ区。Ⅵ区又称为中央区，包含甲状腺及其周围淋巴结，其范围为舌骨以下、无名动脉以上、两侧为颈动脉鞘，包括气管前、喉前和双侧气管食管沟淋巴结，以中线为界，可将Ⅵ区分为左侧Ⅵ区和右侧Ⅵ区，也有学者将一侧的Ⅵ区进一步细分成一些亚区。一般认为Ⅵ区淋巴结是甲状腺淋巴引流的第一站，因此Ⅵ区淋巴结也是甲状腺癌区域淋巴结转移的第一站。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结是指沿着颈内静脉链排列的淋巴结，以前称为颈内静脉链或者颈深淋巴结，分为左右两侧，其上界为二腹肌后腹，前后界分别为胸锁乳突肌的前后缘，下界为锁骨水平，Ⅱ、Ⅲ区之间以舌骨为界，Ⅲ、Ⅳ区之间以环状软骨为界，根据副神经走向可将Ⅱ区进一步分为前面的Ⅱa和后面的Ⅱb区。Ⅰ区包括颏下（Ⅰa区）和颌下（Ⅰb区）淋巴结。Ⅴ区是指胸锁乳突肌后缘、斜方肌前缘和锁骨上缘构成的三角区域，又称为颈后三角，以环状软骨为界可将Ⅴ区进一步分为上方的Ⅴa区和下方的Ⅴb区［1］。甲状腺癌相关的区域淋巴结主要包括中央区淋巴结（Ⅵ区）、颈侧区淋巴结（Ⅱ~Ⅴ区）、前上纵隔淋巴结（Ⅶ区）和咽后（咽旁）淋巴结。

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甲状腺癌颈淋巴结转移的发生率和危害

甲状腺癌容易发生颈部淋巴结转移，甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移发生率为30%~90%［2］，平均60%。儿童甲状腺乳头状癌病人颈部淋巴结转移发生率更高，平均可达80%。13%~30%的甲状腺乳头状癌病人的首发临床表现为可触及的淋巴结，甲状腺乳头状癌亚临床淋巴结转移发生率为44%~82%。24%的分化型甲状腺癌可发生对侧淋巴结转移，尤其是在肿块巨大、侵犯峡部或肿瘤复发的病例中。单侧腺叶的小肿瘤发生对颈侧区淋巴结转移的可能性较小。一般认为甲状腺内肿瘤病灶的位置和淋巴结转移区域可能存在一定的关系，如甲状腺上极病灶Ⅱ、Ⅲ区淋巴结转移发生率比较高，甲状腺下极病灶Ⅴ、Ⅵ区淋巴结转移发生率较高，但也有人认为甲状腺癌的颈部淋巴结转移存在多变性且很难准确预测。因此，临床上不能简单地根据甲状腺内肿瘤病灶的位置来确定颈淋巴结清扫的范围。

淋巴结转移对分化型甲状腺癌病人预后的影响目前已经比较明确。以往研究认为淋巴结转移与甲状腺乳头状癌病人的存活率降低无相关性，一些研究甚至发现伴有淋巴结转移的病人有生存获益。然而，这些研究中的一些结果并未根据病人的年龄进行调整。而且，大多数研究的随访时间并不够长。有研究强调延长分化型甲状腺癌病人的随访时间的必要性，以获得准确的生存统计。另有研究对1355例甲状腺乳头状癌和滤泡状癌病人进行了10~30年的随访。他们发现伴有淋巴结转移的病人生存明显下降，一些因甲状腺癌导致的死亡发生在治疗后的20~30年，他们也强调了延长随访时间的重要性。Podnos等［3］报告了一项源自美国国家癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（SEER数据库）的研究，在9904例甲状腺乳头状癌病人中，多因素分析显示淋巴结转移、年龄＞45岁、远处转移和肿瘤巨大是不良预后的主要预测因素。伴有淋巴结转移病人14年的存活率为79%，而无淋巴结转移的病人14年存活率为82%，二者之间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在源自SEER数据库一项更新的研究中，Zaydfudim等［4］总结发现，在滤泡性癌和年龄＞45岁的甲状腺乳头状癌中，颈部淋巴结转移与存活率降低显著相关。其他研究显示伴有淋巴结转移病人的区域淋巴结复发率较高，特别是在那些伴有多发淋巴结转移或肿瘤包膜外侵犯的病人中［5］。

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甲状腺癌双颈淋巴结转移的诊断和分期

甲状腺癌双颈淋巴结转移的诊断主要根据临床、影像学和病理学检查。

2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南［6］推荐术前应对中央区和颈侧区淋巴结进行常规超声检查；对超声疑为转移、最小直径＞8~10 mm的淋巴结进行超声引导下细针穿刺以明确性质；另外，有些病例可选用超声引导下淋巴结细针穿刺+洗脱液Tg检测以评价可疑颈部淋巴结的性质。如果有些病例术前不能确诊甲状腺癌伴有颈淋巴结转移，临床和影像学可疑，也可在术中行冰冻切片病理学检查以确诊。术前行颈胸部增强薄层CT扫描是很有必要的，由于目前的CT机大多为超高速CT，扫描速度快，层厚可以达到1 mm甚至在1 mm以下，外科医生在装有影像系统的电脑上可以看到大量的扫描图片，获得区域淋巴结大小、数目、部位、密度、强化与否、与周围组织结构的关系等方面的信息，对于手术方案和手术范围的制定以及颈淋巴结清扫术的实施具有很大的帮助作用。

美国癌症联合委员会（AJCC）分期 TNM分期系统（第8版）对于甲状腺癌的区域淋巴结评价只有3种情况，N0：无淋巴结转移，N1a：伴有中央区淋巴结，N1b：伴有侧颈、咽喉或纵隔淋巴结转移［7］。甲状腺癌伴颈侧区淋巴结转移属于N1b，≤55岁的分化型甲状腺癌病人N1b属于Ⅰ期，>55岁的分化型甲状腺癌病人N1b属于Ⅳ期。

2015年ATA指南中关于分化型甲状腺癌的复发风险分组根据临床或病理学检查诊断淋巴结转移、颈部淋巴结转移个数、转移淋巴结的大小和是否有包膜外侵犯进一步分为高、中和低危组［6］；如病理学检查转移淋巴结≤5枚或转移的淋巴结为微小转移（淋巴结转移灶最大径＜0.2 cm）且淋巴结无包膜外侵犯，为低危组，其复发率约为5%；临床诊断淋巴结转移（cN1）、病理学检查诊断淋巴结转移（pN1）且转移淋巴结＞5枚、转移灶最大径＜3 cm，为中危组，其复发率约为20%；病理学检查诊断淋巴结转移（pN1），其中淋巴结最大径＞3 cm，其复发率约为30%，pN1伴淋巴结包膜外侵犯且转移的淋巴结＞3枚，其复发率约为40%，二者均为高危组。

甲状腺癌双颈淋巴结转移的处理

甲状腺癌双颈淋巴结转移的处理方法主要包括外科手术、放射性碘（RAI）治疗、外照射治疗和TSH抑制治疗，其中外科手术即颈淋巴结清扫是最为主要的治疗手段。

4.1    甲状腺癌双颈淋巴结转移的外科处理    

根据临床诊断是否有淋巴结转移颈淋巴结清扫术分为预防性颈淋巴结清扫和治疗性颈淋巴结清扫术；根据清扫范围分为择区淋巴结清扫（如Ⅵ区、Ⅲ~Ⅳ区，Ⅱ~Ⅴ区或Ⅱ~Ⅳ区清扫）和全颈淋巴结清扫术［又可分为改良根治性性颈淋巴结清扫（又称为功能性颈淋巴结清扫术）、根治性颈淋巴结清扫术和扩大根治性颈淋巴结清扫术］。

2015年ATA指南建议（第37条推荐）对活检证实有颈侧区淋巴结转移的病人应行治疗性颈侧区淋巴结清扫术（强烈推荐，中等质量证据）［6］。

治疗性淋巴结清扫是临床上对明确有淋巴结转移病人的主要治疗手段。临床伴有明显颈侧区淋巴结转移的病例，应行治疗性颈侧区淋巴结清扫（清扫范围一般包括Ⅱ~Ⅴb区，）；通常保留脊副神经、颈内静脉和胸锁乳突肌（如果这些结构未被累及），有时也会保留颈外静脉、颈丛神经分支如耳大神经、锁骨上皮神经等；对于减轻术后颈面部肿胀、耳垂周麻木感和颈肩部及上胸前周围麻木感具有重要作用。因为甲状腺乳头状癌淋巴结转移一般表现为推压式生长而非浸润性生长，保留这些结构通常是可能的，也是安全的。应用于甲状腺癌的治疗性颈侧区淋巴结清扫一般不清扫Ⅰ区。文献［8］建议没有必要常规清扫Ⅴa区，Ⅱa区有明显淋巴结转移时才需要清扫Ⅱb区淋巴结。

对于甲状腺癌双颈淋巴结转移一般需要选用双颈淋巴结清扫术，可一期或二期完成，各有优缺点。一期双颈淋巴结清扫术：其优点是住院时间短，手术费用低，缺点是手术时间较长，术中须至少保留一侧颈内静脉完整通畅以免术后出现脑部回流障碍，术中需要至少保留一侧喉返神经及迷走神经功能完整，以免术后病人因双侧喉返神经麻痹出现呼吸困难。二期颈淋巴结清扫术，先行一颈侧区淋巴结清扫术，1个月后再行对侧颈淋巴结清扫术，安全性增加，但住院时间延长，费用增加。现在一般选择同期行双颈部淋巴结清扫术，可借助能量外科器械行精细化、微创化、无血化操作，减少术中出血；同时可应用神经监测仪监测喉返神经和迷走神经的功能，增加手术安全性。青少年甲状腺癌的特点之一是转移广泛，也常须行双颈淋巴结清扫术。

起源于甲状腺滤泡旁细胞的甲状腺髓样癌，临床生物学行为介于分化型甲状腺癌与未分化癌之间，除了一般行治疗性颈淋巴结清扫术外，有学者认为颈淋巴结清扫指征可适当放宽，对不易随访的病人也可行选择性颈淋巴结清扫术。

预防性（或称选择性）颈淋巴结清扫往往会将分化型甲状腺癌病人的分期从临床N0期（cN0）上升到病理学的N1a或N1b期（pN1a，pN1b），这样可能使许多年龄＞55岁的AJCC Ⅰ期病人上升到Ⅲ期或Ⅳ期。然而，显微镜下淋巴结转移阳性并不具有肉眼所见的、临床诊断淋巴结转移病人的复发风险［9］。另外，显微镜下淋巴结分期上调将导致过度的RAI应用。但是，也有研究主张通过预防性淋巴结切除或清扫以证实无淋巴结转移，这样就可以减少RAI的应用［10-12］。国内对分化型甲状腺癌的中央区淋巴结一般采用预防性淋巴结清扫，对颈侧区淋巴结一般采用治疗性淋巴结清扫。

在Ⅴ区没有临床和影像学阳性发现的情况下，是否对Ⅴ区进行清扫存在争议。2006年，美国加州大学旧金山分校的外科医生报道了他们的研究结果，建议治疗性颈淋巴结清扫的范围应基于具有淋巴结转移的临床和影像学证据的颈部分区而定［13］。如临床和影像学显示Ⅲ、Ⅳ区淋巴结转移，就仅行Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫，而不行Ⅱ、Ⅴ区淋巴结清扫术，仅在有临床和影像学转移证据时才清扫Ⅱ和Ⅴ区；当Ⅲ区有大的淋巴结转移时才清扫Ⅱ区。在106例病人中应用这种方法，96%的病人未清扫Ⅰ区，77%的病人未清扫Ⅴ区，31%的病人未清扫Ⅱ区。有趣的是，原发肿瘤同侧颈部Ⅰ区和Ⅴ区的复发率只有1%，但21%的病人出现Ⅱ区复发。其他一些报道建议若术前超声检查或术中冰冻切片检查未发现Ⅳ区有阳性淋巴结时，可以不清扫Ⅴ区［14］。这些研究表明，甲状腺乳头状癌行治疗性颈淋巴结清扫不包括Ⅴ区的决策可基于详细的术前影像学检查和术中评估。避免清扫Ⅴ区是有实际意义的，由于清扫该区域相关的合并症，如经常出现的术后水肿，接着是该区域纤维化和相关的不适或疼痛，以及由于颈丛皮神经切除之后导致的颈肩部和上胸部皮肤麻木感，明显影响病人的生活质量。因此，是否清扫Ⅴ区，需要衡量风险和获益，综合考虑。

4.2    分化型甲状腺癌双颈侧区淋巴结转移的RAI治疗    

尽管RAI已被报道对亚临床淋巴结转移有效，但其通常不作为区域转移的初始治疗手段。有研究显示采用RAI对临床阳性的淋巴结进行初始治疗，47%的病人无效，部分可能由于受累淋巴结的囊性变。Kozack等［15］对行甲状腺切除+RAI治疗的68例分化型甲状腺癌进行研究，转移淋巴结能够摄取碘，需要1~4个疗程的RAI治疗以达到转移灶和残留甲状腺的彻底清除。治疗的效果有赖于组织病理学情况和转移淋巴结的数目和大小等因素。在所有明显的肿瘤被清除之后，采用RAI清甲和促甲状腺激素抑制治疗可降低淋巴结的复发率。由于目前的研究数据不够完善并且存在争议，ATA指南不建议也不反对仅根据淋巴结转移情况进行RAI治疗［6］。因此，对伴有淋巴结转移的病人行RAI治疗的决策应综合考虑病人的年龄、肿瘤大小和病人的组织病理学情况。

4.3    甲状腺癌双颈淋巴结转移的辅助放疗    

分化型甲状腺癌中辅助性外照射治疗的作用未在随机试验中被研究。但仍有一些研究表明高危甲状腺癌病人使用外照射治疗是有获益的。来自多伦多的一项研究显示在术中没有肉眼残留病变、年龄＞60岁T4病变的甲状腺癌病人，接受外照射治疗有获益［16］。该研究包括70例此类病人，47例接受放疗，23例未接受放疗。接受辅助外照射治疗组的病人具有明显更高的10年存活率（81% vs. 64.6%，P=0.04）和更低的局部区域复发率（86.4% vs. 65.7%，P=0.01）。既往研究也曾得到相似的研究结果，其研究包括年龄＞40岁、伴有腺体外侵犯、行全甲状腺切除+RAI治疗的137例甲状腺癌病人。其中85例病人接受了针对甲状腺床、颈部淋巴结和上纵隔的外照射治疗。接受放疗组的病人局部区域复发率更低（P=0.004）。Chow等［17］也报道外照射能够提高N1b和转移淋巴结最大径＞2 cm病人的10年无淋巴结复发存活率（P＜0.05）。也有研究认为淋巴结转移本身不能作为外照射治疗的指征，因为颈部淋巴结的控制通常通过合理的颈淋巴结清扫和术后RAI治疗来实现［18］。当然，对于同时伴有广泛腺体外侵犯和转移淋巴结包膜外侵犯的高复发危险病人而言，外照射治疗可能有益［18-19］。

综上所述，甲状腺癌双侧颈部淋巴结转移的诊断包括超声、CT、FNAC或FNAB、FNA+穿刺洗脱液Tg检测和术中冰冻切片病理学检查。处理主要是同期行双侧颈部淋巴结清扫术，术后根据病理情况决定是否行RAI和（或）外照射治疗。

参考文献略