米国国立卫生研究院（NIH）资助同种异体移植芯片排斥模型的开发

Vadim Jucaud博士是寺崎生物医学创新研究所（Terasaki Institute for Biomedical Innovation）的助理教授，Jucaud获得了米国国立卫生研究院的一项资助，以开发一种功能性的芯片器官来模拟同种异体移植排斥反应。

这样的模型将允许对同种异体移植耐受进行研究，并可能最终减少器官移植排斥反应，而不需要免疫抑制药物。

器官移植是终末期器官疾病患者的一项挽救生命的手术。全世界每年有超过145,000个器官从器官捐赠者移植到受者身上。

对于这些所谓的同种异体移植，需要器官的受者远远超过器官供者；正因为如此，捐赠的器官是宝贵的，需要尽一切努力将受者的器官排斥风险降到最低。

除了仔细的组织匹配和移植前的交叉匹配测试，器官移植受者需要在移植后的余生中服用免疫抑制药物。这是一个重大挑战，因为这些药物有可能产生严重的副作用，这些副作用可能导致癌症、心脏病、肾损伤和感染。

在对这些患者进行合并症治疗时必须给予护理，对这些额外疾病的治疗必须与免疫抑制方案安全协调。高昂的费用和复杂的用药方案也会对患者的依从性和移植后的成功产生负面影响。

虽然精确的组织匹配有助于避免同种异体移植排斥反应，但也有人假设某些组织错配的风险比其他错配低，并且可以诱导免疫耐受甚至自发耐受。

Jucaud博士提出的器官芯片模型可能有助于阐明这些事件，以及如何最大限度地使器官移植患者受益。与传统模型相比，它可以更准确地再现同种异体移植排斥反应，允许更严格地控制培养条件，并代表供体器官的动力学和功能。

Vadim Jucaud博士（寺崎生物医学创新研究所助理教授）指出：

我们希望我们提出的模型有助于提高免疫耐受，减少对免疫抑制药物的需求。简化这些药物治疗方案将大大提高实体器官移植患者的生活质量。

由这笔资金资助的项目将进一步发扬保罗·寺崎博士(Paul I. Terasaki)的遗产，他是器官移植领域的先驱，创立了最初的寺崎研究所。在他的职业生涯中，寺崎博士致力于研究，以改善移植结果和实现每个患者接受“一次移植的生命”的目标。

附：相关背景信息

全世界每年有超过15万个器官被移植，且数量逐年增加。器官衰竭的最佳解决方案是移植，但器官移植需要终身免疫抑制治疗。在缺乏充分的免疫抑制的情况下，可能会发生急性排斥反应，急性排斥反应可能由T淋巴细胞[急性细胞排斥反应(ACR)]、抗体[抗体介导的排斥反应(AMR)]或T淋巴细胞和抗体共同驱动[混合性急性排斥反应(MAR)]。

除急性排斥反应外，移植物也可能发生慢性排斥反应，慢性排斥反应不仅涉及移植物内的炎性细胞浸润，还包括反复损伤和修复引起的血管病变。

虽然标准的免疫抑制(IS)能有效降低CD8+ T细胞驱动的ACR，但过量的IS可能导致恶性肿瘤和感染并发症。此外，目前的标准免疫抑制治疗，包括钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)、皮质类固醇(CCS)和吗替麦考酚酯(MMF)，具有多种毒性，包括肾毒性、神经毒性、胃肠道毒性和代谢紊乱。

这些不良反应降低了患者的生活质量，并可能导致患者和同种异体移植物的存活率降低。

有趣的是，尽管以CNI/CCS/ mmf为基础的治疗方案已被用作维持免疫抑制的主要手段几十年了，但控制移植物接受和排斥的分子机制仍未完全明确，特别是对于单个移植物常驻和浸润的免疫细胞群。

鉴于T细胞在ACR中的作用，目前已开发出以阻断T细胞共刺激为重点的新型生物疗法，如belatacept (CTLA4-Ig)或iscalimab(抗cd40单抗)，以期在保持对同种异体移植物耐受性的同时降低治疗介导的毒性。

值得注意的是，在任何维持免疫抑制方案下，贝拉西普组的长期肾移植功能均较移植时改善，这是首次。这显示了贝拉西普在降低可直接导致移植肾功能下降的肾毒性方面的前景。然而，在这些新型生物制剂的应用下，排斥率增加。

在标准的CNI和MMF联合治疗中，1年排斥反应发生率约为10-15%，而在贝拉西普(belatacept)治疗中，如果联合靶向T细胞的抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞的cd52单克隆抗体阿仑单抗(alemtuzumab)作为诱导治疗，排斥反应发生率约为20-25%。

除了排斥反应发生率增加外，belatacept IS下的排斥反应更难用常规的抗排斥治疗，如大剂量皮质类固醇治疗和抗淋巴细胞球蛋白治疗。因此，仍然需要一种既能限制治疗介导的毒性又能降低排斥反应发生率的疗法。

排斥反应的分类也可能具有挑战性，排斥反应的分类和分级依赖于通过组织学切片和染色对浸润和组织损伤的可视化，因此存在相当大的观察者间偏倚。一个特别的问题是“采样偏倚”，它解释了排斥反应可以作为局部区域存在，而不是在整个同种异体移植物中是一致的这一事实。

因此，根据活检的位置，即使排斥反应发生在同种异体移植物的另一个区域，也可能无法观察到。此外，排斥标志物(如血清肌酐水平和白细胞计数)通常依赖于外周血采样，而外周血采样可能不能准确反映组织学严重程度，也不能反映同种异体移植物发生的排斥反应。

此外，除排斥反应外，脱水或感染等其他过程也可能导致移植肾功能障碍。这促使移植界需要了解排斥器官内细胞所采用的潜在机制。

最近开发的新型基因组学工具与强大的生物信息学方法相结合，使研究者能够确定构成移植排斥反应基础的炎症过程。这些方法开始为排斥生物学提供深刻的见解，包括个体驻留和浸润细胞转录组以及细胞与细胞之间的相互作用。

这些技术的应用将在重新定义移植排斥反应方面发挥关键作用，并可能有助于开发缓解和预防实体器官移植排斥反应的创新和靶向免疫调节疗法。但现有的转录组学方法以及这些技术存在益处的同时也存在局限性。

总而言之，在过去15年中，用于理解实体器官同种异体移植排斥反应的技术取得了长足进展，从使用微阵列理解TCMR和AMR中的相关基因，到利用单细胞分辨技术研究排斥反应的新途径(例如scRNAseq、scATACseq、空间分辨转录组学)。

正如分子显微镜诊断技术所看到的那样，微阵列技术的成功为新技术可能实现从实验室到临床的类似过渡铺平了道路。然而，目前的scRNAseq或空间转录组学技术还不足以简化用于临床诊断。

随着新技术的发展速度，这些技术有可能在不久的将来成为标准。除了上述可以检查排斥异体移植物转录组的技术之外，供者来源的游离DNA (ddcfDNA)也显示出在移植排斥反应的临床分析中成为有价值工具的潜力。

ddcfDNA能够直接和定量地测量同种异体移植物的损伤，加上用于获取样本的外周血抽取的非侵入性，使得在移植中使用ddcfDNA成为活检的有吸引力的替代方法。尽管外周血采样可能不能正确再现同种异体移植物中排斥反应的细胞机制，但不应低估生物标志物评估的效用。

然而，尿液取样或BAL可能分别是预测肾或肺同种异体移植排斥反应的较好无创性检查。然而，广泛应用scRNAseq技术来了解同种异体移植排斥反应和对治疗的细胞反应将在进一步了解实体器官移植方面发挥重要作用，并为更新的靶向和个性化治疗铺平道路。