医脉通2018-09-19
作者：武小冬常尼佳
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随着精准医学的发展，晚期NSCLC的治疗已经进入了一个新的时代，基因检测已经成为一项必要的检测手段，驱动基因突变的患者在治疗过程中进行动态基因检测为精准治疗提供了良好的依据。免疫治疗也因为有效时间长、副作用小而受到广泛关注，成为了目前研究最火热的治疗方式。那么传统化疗的地位是否将被取代呢？

在以往的多中心III期临床试验中，对比有驱动基因突变的晚期NSCLC患者的治疗方案，靶向治疗几乎都是完胜化疗的。例如：PROFILE1007是第一项在ALK阳性晚期NSCLC患者中进行的国际多中心、随机、开放III期临床研究，观察组为克唑替尼组，对照组为化疗组（培美曲塞或多西他赛），结果显示，克唑替尼组PFS为7.7个月，化疗组PFS为3.0个月，ORR为65.0%vs20.0%，这个研究奠定了克唑替尼二线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的基础。

PROFLIE1014这个研究中，克唑替尼PFS为10.9个月，化疗PFS为7.0个月，这个研究证实了克唑替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗，效果优于化疗。AURA3研究中，治疗一线TKI治疗进展后的NSCLC患者，奥希替尼以10.1个月的PFS完胜化疗组的4.4个月。

免疫治疗也有新的突破。在KEYNOTE021研究中，对比pembrolizumab与含铂化疗在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者中一线治疗的疗效，pembrolizumab组PF为10.3个月，化疗组PFS为6.0个月，免疫治疗PFS优于化疗。在Checkmate017研究中，nivolumab治疗组OS为9.2个月，化疗组为6个月，结果分析免疫治疗OS明显优于化疗。

然而，在总生存方面，化疗的实力似乎也不弱。在一项Meta分析中，共纳入4项随机对照试验，吉非替尼组968例，化疗组968例，分析EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，吉非替尼组的PFS较化疗组更差，在总人群中，吉非替尼在延长OS方面较化疗组无明显差异。上文提到的PROFILE1007这个研究中，克唑替尼的中位OS对比化疗组为20.3个月vs22.8个月，结果无明显差异。

在联合治疗方面，化疗与TKI的联合应用、化疗与免疫治疗的联合应用，在晚期NSCLC患者的治疗中凸显出了更多优势。

在OPTIMAL研究中，EGFR突变的晚期NSCLC患者化疗与TKI合理使用可以获得最大化总生存获益，单纯化疗中位OS为11.7个月，单纯TKI治疗中位OS为20.67月，化疗联合TKI治疗中位OS达到30.79个月。在JMIT研究中，单纯吉非替尼治疗的患者中位PFS为10.9个月，而吉非替尼联合培美曲塞治疗的患者中位PFS达到15.8个月。以上临床研究可以看出，对于驱动基因突变的晚期NSCLC患者来说，TKI联合化疗的方案更能够延长生存。

在化疗与免疫治疗的研究中，我们发现化疗可以促进肿瘤特异性抗原加工和呈递，可以促进肿瘤细胞表面上的主要组织相容性复合物的表达，可以促进免疫刺激因子和趋化因子，促进T细胞的浸润。在Keynote021研究中，晚期NSCLC患者观察组使用pembrolizumab联合培美曲塞 卡铂方案，对照组使用培美曲塞 卡铂方案治疗，观察组的ORR为55%，对照组的ORR为29%，PFS为13个月vs8.9个月，证明了联合治疗方案优于单纯化疗。正是由于化疗与免疫治疗的联合作用，才增强了二者的疗效。

综上所述，新时代下，晚期NSCLC患者的治疗已经走向精准化的道路，对于驱动基因突变的患者，靶向治疗占据优势地位；对于PD-L1高表达的患者，免疫治疗能带来更多的获益。以往以化疗为基础的治疗策略得到了改善。然而在改善总生存方面，化疗的实力也不差，并且化疗与其他方案的联合应用也体现出了更多的优势。
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