原创 2021年无精症的共识,如何治疗请大家参考标准—(一)
2021年07月28日 【健康号】 夏烨

2021年无精症的共识,如何治疗请大家参考标准(一)

男性不育症发病率呈上升趋势。据统计,在寻求治疗的男性不育患者中,无精子症占5%~10%[1],是男性不育症中最为严重的一种情况。无精子症是指射出的精液中及精液离心后镜检沉渣均未见精子,须2次以上不同时期的精液标本均未见精子即可诊断。

临床上根据有无精道梗阻将无精子症分为梗阻性无精子症(obstructive azoospermia, OA)和非梗阻性无精子症(non-obstructive azoospermia, NOA),其中OA约占40%[2]。OA是指睾丸内精子发生正常,但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等原因导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻[2],精子不能正常排出体外,且射出精液或射精后尿液离心镜检均未见精子。NOA是指原发性睾丸功能衰竭或下丘脑/垂体功能异常等引起的生精功能障碍[1],从而导致射出精液中无精子存在的一类疾病。

目前,随着精子获取和显微外科技术的进步,更多不育夫妇可获得生物学子代[3]。对男性下丘脑-垂体-睾丸轴(hypothalamic-pituitary-testicular axis,HPTA)的认识和一些内分泌激素治疗方案的使用[4],也可以改善无精子症患者的治疗效果。通过训练有素的泌尿生殖男科专家的治疗,能够有效提高患者的生育力,从过去自然生育无望到实施体外受精(in vitro fertilization, IVF)和卵胞质内单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)获得生育,从过去只能实施IVF/ICSI简易至可实施人工授精助孕,甚至可以回归自然妊娠[5-6]。

为进一步规范无精子症诊疗,由中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组成立编写专家组,针对OA、NOA的诊断与治疗策略,以及无精子症的遗传学咨询、与其他病因相关联的无精子症、辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)、生育力保存和健康管理等方面,基于已发表文献和临床实践的最新进展进行阐述,同时提供无精子症诊疗流程图(图1),为国内医务工作者提供循证医学建议,以及为无精子症患者提供科学有效的诊疗参考方案。


无精子症的遗传学咨询



相对正常男性,不育男性的精子出现非整倍体、染色体结构异常和DNA损伤的概率增加,有将基因异常遗传给子代的风险。因此,即使有足够精子可用于IVF/ICSI,阐明无精子症的病因和遗传学咨询仍显得极其重要。

无精子症患者中,可能出现的遗传学异常主要有染色体异常、Y染色体微缺失和Y染色体性别决定基因(sex-determining region of the Y chromosome, SRY)突变等。男性不育患者发生染色体结构/数量异常的概率是正常男性的8~10倍,其中NOA患者染色体异常的发生率为19%[3]。染色体异常中以性染色体异常最常见,如Klinefelter综合征,其诊断主要依赖于染色体核型分析(最常见核型为47,XXY)。Y染色体微缺失是仅次于Klinefelter综合征导致男性不育的第二大遗传因素[5],在无精子症患者中占8%~12%[7]。因此,核型正常的无精子症患者可进一步做Y染色体微缺失筛查明确病因。由于Y染色体微缺失可以通过垂直遗传传递给子代男性,导致生育力降低,因此对Y染色体微缺失的患者,建议进行遗传学咨询[8]。

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病,有囊性纤维化家族史的男性患者可能携带囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突变。国外荟萃分析显示,由先天性双侧输精管缺如(congenital bilateral absence of the vas deferens, CBAVD)导致的OA患者,至少78%的病例存在CFTR基因单位点突变[9];国内文献报道CFTR基因突变率仅为11.8%,突变位点及频率与西方白种人不同[10]。当检测到OA患者存在CFTR基因变异时,应继续筛查配偶CFTR基因,如配偶亦为CFTR基因突变,则子代有25%~50%遗传可能,建议进行植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing,PGT)咨询[5,9]。单侧精囊发育不良和先天性精囊囊肿常合并同侧肾脏发育不良或缺如。常染色体显性遗传多囊肾(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)的男性患者可出现精囊腺、附睾、前列腺等泌尿生殖道囊肿,进而可导致OA。78% ADPKD患者存在PKD1基因突变,且子代遗传概率为50%,建议行PGT咨询以避免子代出生缺陷[11]。

因此,先天性因素无精子症患者在进一步治疗之前,建议进行染色体核型分析、Y染色体微缺失和CFTR基因等检测及相关遗传学咨询[7]。此外,针对特定DNA的测序、全外显子组测序及全基因组测序或可从基因层面明确无精子症病因。


OA


1. OA的分类:根据生殖道梗阻部位可分为睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻,以及多部位梗阻[12]。睾丸内梗阻约占OA患者的15%[13],先天性因素引起睾丸输出小管纤毛运动障碍或重吸收异常,可影响精子无法正常通过输出小管到达附睾[14-15];获得性因素包括炎症和创伤[8]。附睾梗阻最常见,占OA患者的1/3~2/3[14]。先天性附睾梗阻包括Young's综合征和继发于CBAVD等[12];获得性附睾梗阻常可由附睾炎症导致;也可由创伤或医源性因素引起,如附睾囊肿切除、阴囊区域手术等,但多数则原因不清,即特发性附睾梗阻。输精管近端梗阻常由输精管结扎术或输精管造影操作等引起;输精管远端梗阻主要发生于幼年行双侧腹股沟斜疝修补术后或者其他腹股沟/盆腔区域术后[12],约占OA患者的7.2%[15]。射精管梗阻占1%~5%,主要原因有囊肿性和炎症性[16]。精道远端功能性梗阻可由局部神经性因素引起[17]。

2. OA的术前评估:病史(包括生育史和医疗史等)、专科体检和内分泌激素水平检测有助于鉴别OA与NOA。询问既往有无血精、射精疼痛、尿道炎、前列腺炎及附睾炎病史;有无阴囊、腹股沟、尿道手术或外伤史;有无慢性肺部感染、糖尿病史等。体检显示双侧或至少一侧睾丸体积>12 mL;可触及附睾或输精管结节,输精管缺如或部分闭锁等。超声影像可表现为附睾细网状改变、精囊发育不良/缺如、射精管扩张/囊肿等特征。睾丸体积、血清生殖内分泌激素水平正常,精液量<1.0 mL、pH值酸性、果糖含量低者多提示射精管水平梗阻性病变[16]。射精管梗阻典型经直肠超声(transrectal ultrasound,TRUS)/磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)表现为射精管扩张(>2.3 mm)或射精管囊肿、精囊扩张(前后径>1.5 cm)、精道远端区域囊肿或精囊内信号强度异常改变(如精囊结石或积血)。精道造影目前不常规用于评估远端精道通畅性及明确梗阻部位。睾丸活检不常规推荐用于区分OA与NOA,仅在无法根据临床表现、精浆生化和内分泌激素检测明确诊断或需要对NOA下一步治疗提供病理依据时建议实施[18]。

3. OA的治疗策略:绝大多数OA都可以通过外科手段得到有效治疗。根据梗阻病因和梗阻部位不同,采用不同的外科治疗方案[2]。睾丸内梗阻或无法实施外科重建的情况,可术中探查证实,建议外科取精联合ICSI助孕或精子冷冻保存。睾丸及附睾炎继发出现OA患者,可考虑生殖道重建或外科取精手术[2]。附睾梗阻可行显微输精管-附睾吻合术(vasoepididymostomy, VE),目前金标准术式是纵向双针套叠式吻合术[19]。输精管结扎术后的OA患者需要根据输精管液的性状决定手术方案;近端输精管液可见精子,则行显微输精管-输精管吻合术(vasovasostomy, VV),有学者认为近端输精管液体流动性佳,虽未见精子也可考虑进行VV手术[20],手术方式建议采用显微微点标记辅助的双层吻合[21];若输精管液未见精子或呈牙膏状,考虑继发性附睾梗阻,则行VE手术[20]。

幼年行腹股沟斜疝修补术后出现OA的患者,输精管梗阻部位最常位于腹股沟段输精管,也多见于盆腔段输精管,阴囊段输精管相对少见,因此,需探查确定输精管梗阻部位后行VV手术,也可借助腹腔镜技术探查游离盆腔段输精管,以进行无张力吻合。如果疝手术引起输精管梗阻并继发附睾梗阻,则不建议再尝试吻合手术,可选择外科取精联合ICSI。经尿道射精管切开(transurethral resection of ejaculatory duct, TURED)或精囊镜(transurethral seminal vesiculoscopy, TUSV)手术可用于解除射精管梗阻或生殖道远端梗阻。CBAVD手术重建困难,可从附睾或睾丸获取精子联合ICSI助孕。

通常情况下,显微生殖道重建/微创外科技术相对于睾丸/附睾取精和IVF/ICSI可使OA患者更多获益,成功重建手术可使很多患者自然受孕,或降低ART干预级别[22]。当输精管梗阻导致OA,且排除女方不孕因素时,生殖道显微重建通常优于睾丸/附睾取精和IVF/ICSI。

当发生以下情况时,取精和IVF/ICSI通常是OA患者更适宜的选择:①由于年龄或其他因素,女方卵巢储备功能正迅速下降;②女方存在不孕因素需要行IVF;③男方存在其他继发性不育情况;④外科重建手术无法实施或成功率极低。

4. OA的术后评估及处理:男性精道内径纤细,通常附睾管直径在150~250 μm,因此OA患者显微重建手术技术要求非常高。既往研究显示输精管结扎术后3年内行VV术再通率为97%,自然妊娠率为76%;输精管结扎术超过15年VV再通率下降至71%,自然妊娠率下降至30%[23]。VE术后复通率为66%~84%,自然妊娠率为34%~40%[19,24]。OA重建术后无法立即知晓手术结果,需要等待观察2~3个月,甚至更长时间。VV和VE术后复通平均时间分别为1.7~4.3个月和2.8~6.6个月[25],建议VV术后6个月、VE术后12~18个月患者射出精液内未见精子可考虑重建手术不成功[25-26]。此外,重建手术成功后有发生再次梗阻的风险(VV为0~12%,VE为1%~50%),如术后出现精子数量逐渐减少,常提示再次梗阻发生可能[25]。因此,重建术中或术后可考虑精子冻存以备后期实施ART。重建不成功或再次梗阻后,需根据具体情况综合分析决定睾丸/附睾取精手术联合ICSI助孕;或者再次行生殖道重建,成功率略低于初次重建手术[3,26]。文献报道再次VV的复通率为79%~92%,自然妊娠率为31%~57%[27-28];再次VE的文献较少,有报道复通率为62%,再次VE自然妊娠率与初次VE手术后妊娠率差异无统计学意义[29]。


NOA



1. NOA的病因及分类:NOA 致病因素可分为先天性和获得性因素。

先天性因素主要包括:①染色体数目和结构异常,如Klinefelter综合征等;②Y染色体微缺失;③睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性,如X-连锁TEX11基因[30]、SOX5基因多态性[31]等;④精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变[32];⑤发育相关因素,如先天性无睾症、隐睾等;⑥内分泌相关因素,如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)、Kallmann综合征等。

获得性因素主要包括:①精索静脉曲张;②感染,如睾丸炎可破坏睾丸生精细胞导致NOA;③睾丸肿瘤、睾丸扭转/外伤、医源性损伤等;④下丘脑或垂体疾病,如垂体肿瘤等;⑤一些严重的全身性疾病可导致 NOA,如镰状细胞性贫血;⑥药物与毒素,如烷基化药物、棉籽油、环境化学毒素等;⑦环境因素,如射线、长期高温工作环境等。

2.睾丸取精术前的评估:详细了解家族史、生育史、性生活史等;注意躯干肢体比例、体毛分布、有无乳腺发育等;是否存在生殖器畸形、隐睾,触诊双侧睾丸的大小、质地,附睾、输精管有无异常等。生殖内分泌激素水平是评估睾丸生精功能的基本依据。NOA患者应进行遗传学评估。影像学检查包括生殖系统超声、腹部及盆腔计算机断层扫描(computed tomography, CT),评估是否存在隐睾、睾丸萎缩或精索静脉曲张,MRI评估精囊和射精管区域异常。对于继发性性腺功能减退,需行头颅MRI评估是否存在下丘脑/垂体异常。必要的睾丸活检有助于NOA的鉴别诊断,以及了解睾丸精子发生情况。NOA患者睾丸组织的病理类型主要包括生精功能低下、生精功能阻滞、唯支持细胞综合征以及混合性萎缩 [33-34]。不同病理类型NOA的手术获精率(sperm retrieval rate, SRR)有所不同,其中生精功能低下者的SRR最高[35]。

目前,尚无非侵入性的检测方法能够在术前精确预判NOA患者睾丸中是否存在精子。卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、抑制素B和抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)与SRR之间联系的相关回顾性研究结果尚存争议[7]。通过将双侧睾丸体积、FSH和抑制素B的加权项作为预测参数,可对部分NOA患者的SRR进行预测[36]。另外,对于Klinefelter综合征的患者,接受人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)治疗后低睾酮基线水平提升较明显者,术中获取精子的成功率越高[37]。利用人工神经网络技术,联合血清FSH和血清/精浆瘦素水平[38]、从精浆中提取外泌体并检测特定的microRNA[39],能较好地预判NOA患者获取精子的概率,但上述研究仍需要更多的随机对照研究进行验证。

3. NOA的治疗策略:对于低促性腺激素性性腺功能低下所致NOA,可以选择促性腺激素[hCG+人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,hMG)]或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)泵治疗[40],治疗后精液中可见到精子的比率约75%[41]。应用GnRH泵前,需先进行GnRH兴奋试验,以评估患者垂体功能。无生育需求和使用禁忌者可行睾酮替代治疗。高促性腺激素性性腺功能减退症除精液中无精子外还表现为血清FSH、LH水平升高,提示睾丸生精功能受损,需进一步查找病因,针对病因进行治疗。

对于特发性及其他类型NOA,内分泌治疗以经验性为主,疗效尚不确定,需要更多的临床研究积累循证数据。常用的治疗药物有:①促性腺激素,如hCG、hMG、重组FSH(recombinant FSH, rFSH)、尿源性FSH (urinary FSH,uFSH)等;②选择性雌二醇受体调节剂(selective oestrogen receptor modulators,SERMs),如氯米芬、他莫昔芬;③芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs),如来曲唑、阿那曲唑等。内分泌药物治疗可能通过改善患者睾丸内睾酮(intratesticular testosterone, ITT)及雄/雌激素比,进而促进精原细胞DNA合成和精子发生[42],但内分泌干预治疗潜在的作用机制尚不明确。有文献报道术前行促性腺激素治疗可以提高SRR[43-44],但由于相关的临床试验证据支持不充分,尚不能得出有益于精子发生的确切结论。

睾丸显微取精术(microdissection testicular sperm extraction, micro-TESE)是NOA患者手术取精的首选方法,总体SRR为43%~63%[1,45]。理论上,几乎所有的NOA都是micro-TESE的适应证,主要包括睾丸穿刺活检失败者;睾丸体积过小无法行睾丸活检穿刺者;克氏综合征(47,XXY);Y染色体AZFc区缺失;隐睾术后;腮腺炎性睾丸炎;ART中女方取卵日,睾丸活检取精失败者等。其中,男性性反转综合征(46,XX)、AZFa/b区缺失的患者,不建议手术取精。micro-TESE的禁忌证包括睾丸肿瘤和合并外科手术禁忌的患者。取精手术的并发症主要包括局部血肿、伤口感染、性腺功能减退等。睾丸取精手术方式中micro-TESE的SRR较高,且并发症发生率较低[46]。值得注意的是,在睾丸取精术后患者血清睾酮水平可出现下降,但在创伤愈合后可恢复至基线水平的95%[47]。

根据NOA病因不同,SRR也有所差异。青春期后腮腺炎并发睾丸炎(>90%)、隐睾术后(62%~75%)、AZFc区缺失(67%~74%)、Klinefelter综合征(45%~61%)等SRR较高;而特发性(约30%)和唯支持细胞综合征(5%~24%)患者SRR较低[1,48-49]。另外,部分研究报道首次手术失败的患者二次手术的SRR仍有18.4%[50]。其他治疗方法,包括精原干细胞移植、胚胎多能干细胞体外诱导分化、基因治疗等[51],目前仍处于研究阶段。


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