全世界约有3亿人患有支气管哮喘，其中大部分患者经过吸入糖皮质激素和长效β受体激动剂的规范化治疗后，其支气管哮喘症状都控制良好，但仍有约5%~10%的患者经规范治疗后症状难以控制，这些患者即可能患有难治性哮喘。目前难治性哮喘的定义尚有极大争议，美国胸科学会(ATS)最早于2000年首次使用“难治性”来描述此类哮喘，为临床工作提供了一些具有参考价值的诊断依据与治疗标准。

难治性哮喘的发病机制

激素抵抗是难治性哮喘发病的重要原因之一，主要机制有:

1.激素受体异常：激素受体的基因突变可能造成受体的结构改变，结构的改变引起功能改变。激素受体的异常表现为受体数量减少及亲和力下降。

2.炎症机制异常：尽管难治性哮喘经大剂量吸人激素治疗，肺内仍有显著的嗜酸粒细胞增多和高水平的白细胞介素4等辅助性T细胞(Th)2细胞因子。这些细胞因子在高水平表达时具有对抗激素诱导嗜酸粒细胞凋亡的作用，是炎症持续不消退。同时，对重度持续哮喘患者肺内细胞学的分析发现，患者体内中性粒细胞明显增多。激素可减少中性粒细胞的凋亡，加重气道的中性粒细胞性炎症。故中性粒细胞增多也可能是哮喘难治的原因之一。

导致难止性哮喘的危险因素

1、患者治疗依从性差是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。

2、呼吸道感染：在儿童，哮喘或喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。

3、上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征((OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见。

4、环境致喘因素：尘蜻、霉菌、花粉类、嶂螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、鸡蛋、牛奶、海产品、颗粒物((PM25)及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。

5、药源性：包括药物过敏和药物反应2种类型。包括阿司匹林、青霉素、B2受体阻滞剂。抑制前列腺素合成的非街体类抗炎药((NSAID)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等。

6、胃食管反流(GRE)：GRE是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为5%一10%a，哮喘患者人群的患病率为34%一89%。

7、社会和心理因素：情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。

8、烟雾暴露：吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢。

难治性哮喘的诊断标准

在排除其他疾病或者去除其他导致哮喘急性加重的因素后，且治疗依从性较好的情况下，患者具有以下特征的哮喘：

1、主要特征：需要持续或接近持续应用(每年半数以上时间)口服激素治疗，需要应用大剂量吸人激素治疗，才能达到轻中度哮喘控制水平。（大剂量吸入激素的标准为:丙酸倍氯米松>1260 wg/d;布地奈德> 1200 wg/d;氟尼缩松和曲安奈德> 1260 wg/d;丙酸氟替卡松>880 wg/d）。

2、次要特征：(1)每天除需要应用激素治疗外，还需要使用长效β受体激动剂、茶碱或白三烯调节剂治疗；(2)每天或接近每天需要使用短效β受体激动剂缓解症状；(3)持续的气流受限，第1秒用力呼气容积(FEV,)占预计值百分比<80%;最大呼气流量(PEF)日内变异率>20%；(4)每年急诊就医＞1次；(5)每年口服激素治疗疗程,3个；(6)口服或吸人激素剂量减少25%即导致哮喘恶化；(7)既往发生过濒死与性哮喘事件。

难治性哮喘的治疗

1、改善治疗依从性及环境因素影响： 难治性哮喘产生的一个重要因素就是患者治疗依从性不高，因此，提高患者治疗依从性可以为难治性哮喘的控制起到很好的促进作用。另外，避免环境刺激、有效避免变应原、减少室内尘螨、不接触带毛动物、植物花粉、和霉菌等等。戒烟也是预防难治性哮喘发生发展的重要手段。

2心理治疗：对于部分存在精神障碍的难治性哮喘患者应进行心理干预治疗

3.药物治疗

（1）激素：难洽性哮喘患者常需要同时给予大剂量吸入性糖皮质激素和口服激素治疗。一般来说，哮喘患者吸人激素剂量愈大，抗炎作用愈强。常用的口服激素及推荐初始剂量:泼尼松龙片，每日30-40mg;甲泼尼龙片，每日24-32 mg。当哮喘症状达到控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量并定期通过哮喘控制测试((AC1}和肺功能测定等监测哮喘控制水平。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服治疗。

（2）短效β受体激动剂：吸人短效β受体激动剂可以迅速缓解哮喘症状，对短效β受体激动剂的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一。

（3）长效β受体激动剂：长效β受体激动剂(LABA)和中、高剂量吸入激素在中至重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重，因此长效β受体激动剂和大剂量吸入激素的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的。不可长期单独应用长效β受体激动剂，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率。

（4）茶碱类药物：对于哮喘患者，茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用，但该药在难治性哮喘中的作用尚不清楚。有文献报道，对已给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的

（5）白三烯调节剂：加用白三烯调节剂对于已经吸人激素(无论口服激素与否)的哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。中重度哮喘患者口服白三烯受体拮抗剂可减少吸入性激素的剂量。联合应用白三烯调节剂和吸入激素对于已经给予大剂量吸入激素或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的

（6）抗IgE单克隆抗体：多项临床研究结果表明，可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率。因此，从2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一。

（7）免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物：通过安慰剂对照的随机双盲试验结果证实，甲氨蝶吟和环抱素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。静脉注射免疫球蛋白(特别是对儿童哮喘患者)、氨苯矾、秋水仙碱等。由于尚无高级别循证医学研究证据，上述药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。