肺脓肿的主要致病菌为厌氧菌，有时会混合需氧菌。临床上常用的厌氧菌药物主要包括青霉素剂，克林霉素，甲硝唑等。通常使用青霉素联合甲硝唑或者克林霉素的治疗方案。

某些厌氧菌，如脆弱类杆菌可产生β-内酰胺酶，故青霉素，氨苄西林效果不佳。需要使用酶抑制剂的药物，例如美洛西林钠，舒巴坦钠，或者是头孢哌酮钠，舒巴坦钠。

院内获得性感染形成的肺脓肿，多数为需氧菌病，并有耐药菌株的出现。故需使用β-内酰胺类抗生素中的第二代，第三代头孢菌素，必要时联合氨基糖苷类。

血源性肺脓肿的致病菌多为金黄色葡萄菌，且多数对青霉素耐药，应选用耐青霉素酶的半合成青霉素的药物，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，应选用糖苷类或利奈唑类。