Circulation: 日本学者解码炎症与肺动脉高压之间的联系

根据流行病学、生物标志物、遗传、动物模型和临床试验证据的几条线，炎症被认为会导致肺血

管疾病和肺动脉高压 (PAH)。PAH 与全身炎症或传染病的流行病学关联反映在其疾病分类学中。

与结缔组织病（CTD-PAH）相关的PAH，包括系统性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，

以及与 HIV 感染或血吸虫病相关的 PAH 被第六届世界肺动脉高压临床分类会议定义为 1 组 PAH

。然而，这些关联的机制尚未阐明。

在近期《循环》（Circulation）上，日本学者 Yaki 等将 Regnase-1 鉴定为具有重要临床意义

的 PAH 炎症的中央调节因子。

在本研究中，日本学者 Yaki 及其同事提出了一组临床和转化观察结果，表明 Regnase-1 是 PAH 

中炎症的中央调节节点，因为它对多种炎症细胞因子和趋化因子具有广泛的抑制作用。Regnase-1 

由ZC3H12A 编码，是一种具有 RNAse 活性的多功能蛋白，可结合多种炎症细胞因子（包括 Il6 

和Il12p40）的 3' 非翻译区内的特定茎环基序，以促进其降解，从而防止自身免疫的发展。

之前经过验证的 Regnase-1 靶标包括白细胞介素 (IL)-6、IL-1β 和 IL-12B；趋化因子，例如 

CXCL1、CXCL2 和 CXCL3；和转录因子，包括 NFKBID、NFKBIZ、MAFK 和 ID1。这些观察结果表明

，Regnase-1 作为炎症转录程序和免疫稳态的关键调节中心，维持适应性和适应不良炎症之间的

平衡。

Yaki 等人假设 Regnase-1 在 PAH 中的作用，发现与健康志愿者相比，特发性 PAH/遗传性 PAH 

或 CTD-PAH 受试者的外周血单核细胞中 ZC3H12A mRNA 丰度降低，低水平预示着所有 PAH 患者

的生存率降低. Regnase-1 表达与疾病严重程度的几个标志物相关，包括平均肺动脉压和 6 分钟

步行距离，但仅在 CTD-PAH 患者中存在，而与特发性 PAH 或遗传性 PAH 患者无关。

Regnase-1 作为 CTD-PAH 严重程度的生物标志物的这些临床观察及其在调节自身免疫中的已知作

用表明 Regnase-1 可能作为炎症和 CTD-PAH 之间的联系。

此外，利用表达CD11c-Cre和LysM-Cre等位基因的小鼠，在髓系和单核细胞群体(包括肺泡巨噬细

胞)的各种组合中进行ZC3h12A的靶向缺失研究，支持这些临床观察。这些谱系中 Regnase-1 的缺

失导致小鼠自发性闭塞性和炎症性肺血管变化，伴有中度肺动脉高压 (PH) 和右心室肥大。此外

，在这些谱系中，ZC3h12A 杂合子缺失使小鼠对缺氧诱导的 PH 致敏，尽管其严重程度较轻，且

没有右心室肥厚。作者随后证实，肺泡巨噬细胞中 Regnase-1 的选择性消耗会触发肺血管重塑和

小鼠 PH 的发展。

来自 CD11c-Cre + Zc3h12a fl/fl 和对照小鼠的肺动脉和肺泡巨噬细胞的转录组学分析、配体靶

网络和荧光素酶报告分析发现，除了Il6、Il1b和Il12b之外，还有几个新的 Regnase-1 靶点对肺

泡巨噬细胞中的 Regnase-1 RNase 活性敏感：Il1a、Il33、Tnfsf10、Pdgfa 和 Pdgfb，几乎所

有这些之前都被描述为多环芳烃的循环生物标志物。

最后，作者通过证明使用 IL-6 中和抗体 (MR16-1) 或伊马替尼 (血小板源性生长因子受体β的

多激酶抑制剂) 治疗可部分减弱 PH 和血管闭塞表型，而 IL1R 拮抗剂 anakinra 则没有显著影

响，从而确定了 IL-6 和血小板源性生长因子对髓单核细胞 Regnase -1 缺陷小鼠的 PH 表型的

贡献。IL-6 和血小板衍生的生长因子靶向策略的部分效应为拦截 Regnase-1 调控下游的多个细

胞因子轴提供了可能性，这可能比更多的选择性策略更成功，不仅在这个新的 PH 模型中，而且

可能在临床 PAH 中也是如此。

这些新发现可能为以前关于 PAH 炎症的临床数据提供机制理解。许多生物标志物研究表明，PAH 

患者的炎性细胞因子普遍升高。一项针对 60 名特发性 PAH 或遗传性 PAH 患者和 21 名健康志

愿者的研究显示血清 IL-1β、-2、-4、-6、-8、-10 和 -12bp70 和肿瘤坏死因子-α 升高，

IL-6、-8和-12p70水平预测生存期。CTD-PAH 研究显示循环 IL-6 和 CXC 基序趋化因子 CXCL9 

和 CXCL13 升高，然而，最近的机器学习蛋白质组学方法发现了一组独特的PAH患者(主要是特发

性PAH)，其循环细胞因子谱包括IL-4、-6、-8、血小板衍生生长因子-β和CCL11，与中度预后相

关，一组PAH患者Tnfsf10/TRAIL表达升高，其预后不良。

与遗传性 PAH 相关的促炎表型也得到了 BMPR2 (先天性 PAH 中最常见的影响位点) 缺陷小鼠在

暴露于脂多糖时表现出更高水平的肺和循环 IL-6 和 IL-8 类似物 KC 的支持。IL-6 可能是炎症

介导的肺血管重构的关键驱动因素，这一概念得到了以下观察的支持：通过 Clara 细胞启动子

CC10 在肺中过度表达 IL-6 的转基因小鼠通过增殖和抗凋亡机制发展成血管周围炎症和严重缺氧

诱导的 PH 和血管重构。

CANTOS 试验（Canakinumab 抗炎血栓形成结果研究）最近成功证明靶向 IL-1β 的抗炎疗法可降

低动脉粥样硬化疾病的风险重新燃起了将抗炎疗法更广泛地应用于 PAH 和其他血管疾病的兴趣。

然而，尽管有大量流行病学、生物标志物和动物模型数据支持炎症在 PAH 中的作用，但将这些见

解转化为治疗的目标仍然难以实现，因为治疗潜在的自身免疫是否对 CTD-PAH 有帮助仍未得到证

实。

一项随机对照试验测试甲基巴多索隆（bardoxolone methyl），一种小分子 NRF2 激活剂和核因

子-κB 信号抑制剂，在一组不同的 1 组 PAH 和 3 及 5 组 PH 患者中（LARIAT [Bardoxolone 

Methyl Evaluation in Patients with Pulmonary Hypertension (PH)], NCT02036970) 在 16 

周时未能达到改善 6 分钟步行距离的主要终点。一项使用 IL-6 受体拮抗剂托珠单抗治疗 PAH 

的小型开放标签临床研究（TRANSFORM-UK [托珠单抗治疗肺动脉高压的治疗性开放标签研究]，

NCT02676947）在整个研究人群中，在6个月时未达到其改善肺血管阻力的主要终点，但作为预先

指定的亚分析的一部分，在CTD-PAH登记患者中显示了可能的疗效信号。

这些 PAH 临床研究表明几乎所有受 Regnase-1 调节的细胞因子和趋化因子失调，并表明 IL-6 

是一个共同的因素，但它们没有回答是否任何单一细胞因子轴构成了足够的治疗策略。PAH 中广

泛的免疫失调提出了一个问题，即这些对 PAH 的不同炎症作用是否可能存在一个层级或一个中央

调控因子，以提高 PAH 抗炎策略的成功。Regnase 作为 PAH 中心节点的发现可能就是这个因素

，在 Regnase-1 功能减弱的情况下，有可能整合 PAH 中许多零碎的临床观察。

该研究为未来的研究开辟了几个可能的途径。已知 Regnase-1 会受到趋化因子单核细胞趋化蛋白

-1、肿瘤坏死因子-α、脂多糖、IL-1β、微生物感染以及各种化学和机械刺激的刺激，表明其具

有重要的免疫反馈抑制功能。然而，关于可能抑制 Regnase-1 活性或减少其在 CTD-PAH 中表达

的因素知之甚少，这些问题与恢复其功能有关。作者之前表明，IκB 激酶磷酸化 Regnase-1 以

响应 toll 样受体配体或 IL-1β 刺激，导致 Regnase-1 快速降解。响应于 T 细胞受体刺激，

paracaspase Malt1 在 R111 处切割 Regnase-1 以使 Regnase-1 失活。

该小组最近的一项研究记录了 14-3-3 蛋白与炎症诱导的 Regnase-1 的相互作用，导致

Regnase-1 的细胞质隔离以限制其对炎症 mRNA 的降解。过表达 IL-6 的转基因小鼠在常氧条件

下仅有轻度 PH 而肺泡巨噬细胞中 Regnase-1 的缺失导致自发性闭塞性重塑，PH 似乎与 

Regnase-1 更广泛的抗炎作用一致，同时暗示肺泡单核细胞是这些作用的储存库。

目前的研究建立在对 Regnase-1 作为一种重要的炎症感知和抑制中心的日益理解的基础上，提供

了令人信服的生物标志物和实验生物学证据，证明其在调节肺血管疾病中的作用。重新审视肺和

全身血管疾病的平行概念进展表明，与 Regnase-1 相关的强大表型表明，它的治疗调节可以影响

全身血管状况，包括动脉粥样硬化。如果对 Regnase-1 的上游调控有更深入的了解，在治疗上可

能更容易实现 Regnase-1 功能的增强或恢复；描述这个关键枢纽的功能及其多效下游效应和靶细

胞将有助于回答关于炎症和 PAH 之间联系的长期问题。

目前工作的一个更普通的含义可能是，无论是否作用于中央调控因子，如 Regnase-1或其下游介

质，PAH 的抗炎策略可能需要以多个细胞因子和趋化因子轴为目标，以达到疗效。

通信作者：

Yoshikazu Nakaoka，医学博士，国立脑和心血管中心研究所血管生理学系，日本吹田市。

Osamu Takeuchi，医学博士，京都大学医学研究生院医学化学系，日本京都。