维生素D缺乏及其危险因素

CSOBMR 2018-03-22

前 言

自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其多种骨骼外作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。然而，维生素D是如何被发现的？其是怎样代谢的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？维生素D缺乏及其危险因素如何判断？维生素D及其类似物在佝偻病、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾病中如何应用？如何监测维生素D的疗效？维生素D会中毒吗？这一系列关于维生素D及其类似物的问题亟待梳理。

为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的多名专家，撰写了维生素D及其类似物的临床应用共识，并撰写了与维生素D相关问题的系列述评，专家们反复修改、多易其稿，终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出，敬请关注，仅供参考。

本期中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台推出的专论是“维生素D缺乏及其危险因素”，具体如下：

作者：

岳华1 张克勤2 章振林1

单位：

1.上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科 骨代谢病和遗传研究室

2.上海同济大学附属同济医院内分泌科

摘要：维生素D是骨骼代谢和健康的主要营养素，早在20世纪30年代就明确认识到维生素D对骨骼生长和发育的重要作用。近年来，维生素D更是因其广泛的生物学作用成为医学界关注和研究的热点。研究表明维生素D缺乏和（或）不足在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。本文就维生素D状态的评估和缺乏诊断标准，以及导致其缺乏的环境和遗传因素做一阐述，希望对临床医师有所裨益。

关键词：缺乏，维生素D；诊断标准；环境因素；遗传因素

维生素D是骨骼生长发育所必须的激素，临床上通常通过检测25羟维生素D（25 hydroxyvita-minD，25OHD）水平，以评估人体维生素D是否缺乏。就全球而言，维生素D缺乏非常普遍。究其原因，环境和遗传因素都发挥了重要作用。

维生素D状态

人体维生素D状态的评估以检测血清25OHD为较理想的指标，血清1,25双羟维生素D［1,25-dihydroxyvitamin D，1,25(OH)2D］并不能准确反映人体维生素D状态，鉴于如下原因：（1）1,25(OH)2D血清半衰期仅为4~6 h，而25OHD血清半衰期为2~3周；（2）1,25(OH)2D血清浓度仅为25OHD的1/1 000；（3）1,25(OH)2D容易受到血钙、血磷和甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的调节影响；（4）即便体内维生素D储备明显不足时，较低水平的25OHD仍有可能生成足够的1,25(OH)2D，使血清1,25(OH)2D水平保持正常。虽然维生素D缺乏的诊断标准仍存在争议，但目前较为公认的标准是：血清25OHD＞30 μg/L(75 nmol/L)为维生素D充足，20~30 μg/L(50~75nmol/L)为维生素D不足， 25OHD＜20 μg/L（50 nmol/L）为维生素D缺乏，而25OHD＜10 μg/L（25 nmol/L）则为严重缺乏。其设立的依据主要来源于对众多研究结果的分析：其一是当血清25OHD＞30 μg/L时，小肠对钙的吸收将达到最大化；其二是当血清25OHD＜20 μg/L时，予以补充维生素D后，血清PTH水平将有显著的下降，而当血清25OHD＞20 μg/L时，随着血清25OHD水平的上升，血清PTH下降却并不明显；其三是当血清25OHD达到30~40 μg/L时，血清PTH将被极大的抑制并趋于平稳状态。总之，支持意见认为存在使PTH升高的25OHD绝对阈值。但反对意见是：血清PTH和25OHD水平之间存在显著的负相关，不存在使PTH升高的25OHD绝对阈值，在我国或印度人群研究均证实了这种现象。

血清25OHD检测方法众多，由于不同实验室采用的检测方法和设定的标准值不同，所检测的血清25OHD值之间并无可比性。目前临床应用较广泛的是免疫化学发光法。

维生素D缺乏环境因素

人体获得的维生素D主要来自于光照、饮食（强化食品）、膳食补充剂和维生素D制剂。导致维生素D缺乏的原因和影响因素主要包括：年龄、种族、季节、纬度、日照时间、衣着风格、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及应用影响维生素D代谢的药物等。

阳光中的紫外线（ultraviolet b，UVB，波长290~315 nm）照射皮肤可产生维生素D3；同时，光照又可以使产生过多的维生素D3前体及维生素D3失活，而不会出现维生素D3中毒的情况。天然食物中富含维生素D（D2和D3）的种类并不多，仅在富含油脂的鱼类（三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼等）；蘑菇，特别是经过光照过的干蘑菇（富含维生素D2）；鸡蛋黄和动物内脏中含有一定量的维生素D。研究发现：虽然食用多脂鱼可补充维生素D，但多脂鱼的来源非常重要，如野生三文鱼维生素D的含量比人工喂养者高75%~90%。另外，也可通过添加维生素D强化食品（如含维生素D的乳制品）摄入。最后，还可以通过各种维生素D制剂补充。但是通过膳食所能补充的维生素D较光照作用合成的维生素D量相差较远。因此，任何干扰维生素D合成、摄入、吸收或代谢的因素都将导致维生素D的缺乏和不足。

研究发现，老年人皮肤维生素D合成量较年轻人显著减少，这主要是由于老年人表皮中7-脱氢胆固醇含量下降所致。对于70岁以上的老人而言，接受同等程度的日照，只能产生不足30%的年轻人维生素D合成量。一项法国人群的横断面研究显示：维生素D缺乏现象在老年人群更加普遍，而其中老年女性维生素D缺乏的风险比男性要高出1-544倍。中国营养健康学会近期调查（2010-2013年）显示：在入选的6 000余名中国60岁以上的人群中，维生素D缺乏患病率很高，有34.1%的男性和44%的女性处于维生素D缺乏或不足的状态。考虑这与居住地区UVB不足有关，建议应当在这些人群中鼓励补充维生素D制剂及增加有效光照，尤其是在寒冷的季节。

另有研究显示，黑色人种需要增加5~10倍的日照时间才能合成与白色人种同等量的维生素D，其原因与黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成有关，故肤色深的人具有更高的维生素D缺乏风险。但是对于肤色是否影响维生素D的合成也有不同声音：两项分别在法国和澳大利亚的研究显示肤色深浅并不是维生素D缺乏的影响因素。

还有研究发现，季节、纬度和海拔与维生素D状态关系密切，因紫外线的照射时间与强度差异巨大，因而皮肤维生素D合成量差异巨大。大多数研究认为高纬度地区及冬季，太阳入射角进一步减小，使得大部分UVB被大气臭氧层所吸收，从而导致皮肤维生素D合成量明显下降。如纬度40°地区，冬季每日UVB射线量只有赤道地区射线量的10%，但夏季两者无差别；而纬度55度地区，冬季皮肤无法合成维生素D。秋冬季相比春夏季，维生素D合成减少；此外，紫外线强度还与所处海拔有关，海拔5 300 m比3 400 m处皮肤合成维生素D增加2~4倍。但是，来自于法国营养和健康调查（2006-2007年）研究显示，居住在南部阳光充足地区的人群，25OHD水平低于20 μg/L者比例仍高达26%。而另一项同样来自于法国人群的横断面研究结果与之类似，在近6万人的调查中显示维生素D缺乏的情况在南部与北部地区之间差异不大，分别为31%和43%。在欧洲，调查结果也与预期相反，维生素D缺乏或不足的状态与纬度及地域的UVB照射量不符，系列研究结果显示，维生素D缺乏在中纬度国家（如英国、爱尔兰、荷兰和德国）较高纬度国家（如挪威、冰岛和芬兰）更常见；而之前认为南部国家（如西班牙、意大利和希腊）应该具有更高的维生素D状态并未被观察到。该研究分析，出现这样的结果不仅与光照时间、光照习惯、饮食习惯等有关，同时也与当地维生素D强化补充政策密切相关。美国新近一项在359例医学生中开展的研究显示，纬度是维生素D缺乏的重要风险因素；另外，其研究再次证实更深的肤色是维生素D缺乏的风险因素。

除上述影响因素外，由于受到不同宗教、文化以及生活工作的影响，着装习惯和参加户外活动的时间频度也不一致，因此日晒时间和程度的不同也影响着皮肤维生素D的合成。早在1987年，就有研究报道，因防晒霜可与皮肤中的7-脱氢胆固醇竞争UVB的辐射，因此防晒霜的使用可使皮肤合成维生素D3的总量明显下降，如防晒指数（sun protection factor，SPF）8的防晒霜可使皮肤维生素D3合成量下降95%，而SPF 15的防晒霜可使皮肤合成维生素D3减少99%。

来自于比利时和印度的研究显示，城市对流层臭氧量是农村的3倍，导致城市居民维生素D缺乏风险明显高于农村居民；农村女性维生素D水平比城市女性高2倍。而美国和伊朗的研究还发现，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区；同时，法国的一项针对孕期女性和婴儿的研究发现：若孕期暴露于空气污染下，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，并可直接导致新出生婴儿维生素D缺乏。

还有研究提示超重和肥胖人群具有更高的维生素D缺乏风险，部分原因是由于维生素D储存于大量的脂肪组织当中所致；另外，超重和肥胖或可因抑制维生素D合成，致其缺乏风险升高。同时，某些药物长期使用（苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等），由于加快了体内维生素D的分解代谢也会造成维生素D缺乏或不足。

此外，尚有一些遗传因素参与维生素D缺乏的发生。

维生素D缺乏遗传因素

早在2001年，Hunter等在英国1 068对（384对为单卵双生，684对是双卵双生）成人孪生子（98.3%为女性）中测定25OHD、1,25(OH)2D3、维生素D结合蛋白的水平，得出遗传力（heritability）分别为43%（28%~57%）、65%（53%~74%）和62%（56%~66%），即遗传因素可以解释25OHD水平在群体间差异的43%。另有两个研究提示25OHD水平的遗传力分别28.8%和80%。尽管上述研究显示25OHD水平的遗传力差异较大，但这些研究为后续开展维生素D缺乏的遗传学分析提供了重要依据。迄今，通过不同人种或者地区的研究，基本认可了25OHD水平的差别与维生素D结合蛋白（vitaminD binding protein，GC）、7脱羟胆固醇还原酶（7-dehydrocholesterol reductase，DHCR7)、25羟化酶（25-hydroxylase，CYP2R1）基因的遗传变异具有高度相关性。Wang等针对30 000例西方多个国家白种人群进行了GWAS研究，发现了影响25OHD水平的3个重要风险位点，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点。单个遗传变异位点可以解释25OHD水平群体间差异的1%~4%，如携带上述3个风险基因型位点，更容易发生25OHD缺乏（＜30 μg/L）（OR=2.47，95% CI=2.20~2.78）。此后，其他种族人群也证实上述发现。笔者于2012年对3 108例20~96岁上海市汉族居民研究中发现影响汉族人群25OHD水平差异的关键基因也是GC、CYP2R1和DHCR7，携带GC基因rs2282679位点的G等位基因和CYP2R1基因rs10766197位点的A等位基因的人群更容易发生维生素D缺乏。虽然无论GWAS或是候选基因遗传变异的检测，发现与维生素D缺乏相关的风险基因型对人群25OHD水平差异的贡献率大大低于25OHD水平的遗传力，但是这些维生素D缺乏遗传标志的发现，不但证实了维生素D缺乏存在重要的遗传因素，同时鉴定到这些遗传标志对于孟德尔随机化25OHD分析极为重要。

此外，若维生素D合成通路中的关键酶基因发生突变，也会显著影响维生素D的生成或作用。