口服药物APL-1202（MetAP2抑制剂）治疗复发的高危非肌层浸润性膀胱癌的初步疗效分析

       膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。在我国，膀胱癌的发病率位居恶性肿瘤的第八位。据统计，2005至2008年间，我国的膀胱癌发病率已从6.41/10万上升至7.49/10万，复合年增长率高达5.3%。

       膀胱癌的主要病理类型为尿路上皮癌（约占90%），在临床工作中，膀胱尿路上皮癌常被分为非肌层浸润性和肌层浸润性，两者的生物学行为和治疗措施相差较大。肌层浸润性膀胱癌约占全部膀胱癌的20%，此类肿瘤已侵犯了膀胱肌层，分期在T2期以上，治疗原则为全膀胱切除术+各种类型的尿路改道或重建手术。而非肌层浸润性膀胱癌（(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）约占全部膀胱癌的80%，此类肿瘤分期为Ta、T1和Cis期，肿瘤局限于膀胱粘膜层内尚未突破基底膜，治疗原则为TURBT手术+术后膀胱灌注药物治疗。

       非肌层浸润性膀胱癌在TURBT术后，根据肿瘤复发和进展的风险不同，常被分为低、中、高危三组。其中高危非肌层浸润膀胱癌指：T1期、高级别癌、原位癌、多发、复发且直径>75px的Ta期肿瘤。高危患者即使在TURBT术后辅以积极的灌注化疗或灌注BCG治疗，仍然有较高的复发和进展的比例，患者在没有更多治疗措施可供选择的情况下，只能接受全膀胱切除术。

       今年在德国慕尼黑召开的第31届欧洲泌尿外科（EAU）学术年会上报道了来自中国的“化疗/BCG灌注失败的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者持续给予口服APL-1202治疗的Ⅱ期临床研究”初步结果。该研究由复旦大学附属肿瘤医院泌尿系统肿瘤多学科诊治中心首席专家叶定伟教授牵头开展，入组患者来自15家国内知名三甲医院。APL-1202是新一代的甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型（MetAP2）抑制剂，既能抑制肿瘤细胞的生长，也能抑制肿瘤血管新生。MetAP2为国际上公认的抗肿瘤新药靶点，第一代抑制剂TNP-470为非可逆性，已在多个II期临床研究中表现出抗肿瘤疗效，但由于安全性和药代的问题而停滞不前。APL-1202是国际上第一个进入临床研究的口服、可逆性MetAP2抑制剂。在前期的动物实验中，APL-1202在多个人膀胱癌原位癌动物药效试验中表现了显著的抑制肿瘤生长效果。

       该APL-1202新药临床研究为单臂、开放性、多中心、Ⅱ期临床研究。研究目的是评估APL-1202用于治疗膀胱灌注化疗或灌注BCG失败的高危NMIBC患者的有效性、安全性、以及药代动力学。主要研究终点是：患者在APL-1202治疗后12个月时的无复发率。次要研究终点包括：患者的无复发生存期和无进展生存期；药物的安全性和耐受性；药物达到稳态时的药代动力学特点；以及对膀胱肿瘤替代标志物的影响。入组患者必须是复发性NMIBC 患者，且EORTC的复发风险评分≥10分的高危患者。实验初期为3+3剂量爬坡阶段，APL-1202爬坡剂量分别为300mg/日组、450mg/日组、600mg/日组和750mg/日组，剂量爬坡至最大耐受剂量（MTD）或 750mg/日。APL-1202按照不同剂量组每日早中晚3次给药，连续服药12周。此后，一年内给予两次维持治疗，每次维持治疗需要再连续服药12周，第一次维持治疗是从首次停药三个月后开始，第二次维持治疗是从第一次维持治疗停药三个月后开始。

       该研究计划入组36例灌注化疗后复发的高危NMIBC患者和31例灌注BCG后复发的高危NMIBC患者。截止2016年1月，该研究已经入组完36例灌注化疗后复发的患者，但灌注BCG后复发的患者仅入组了2例。这主要是由于BCG于2015年刚在中国上市，尚未在国内推广。患者基线特征详见下表。患者在用药剂量增至750mg/日时，也未出现剂量限制性毒性（DLT）反应。

       通过分析全组中前18例随访时间较长的灌注化疗后复发的患者，可以发现57%的患者在治疗开始1年后无肿瘤复发，中位无复发生存时间为15个月。在可评估的17例患者中，有47%的患者（8/17）在APL-1202治疗后的无病生存期比之前膀胱灌注化疗后的无病生存期有所延长。50%出现肿瘤复发的患者，其肿瘤复发灶的分期和分级较之前下降。入组研究的38例患者均评估了药物的安全性，发现全组患者对治疗的耐受性良好，不良事件发生率为21.1%(8/38)，无严重不良事件发生。

       根据这些初步研究结果，我们认为口服APL-1202治疗是安全的、且患者耐受性良好，最高剂量可给到750mg/日连续服用3个月。初步的疗效数据提示口服APL-1202治疗可以获得不错的疗效，患者的复发率有所下降，部分患者的复发时间得以获得延长，部分患者肿瘤复发灶的分期和分级有所下降。APL-1202这种作用机制全新的、安全的、给药途径方便的药物值得开展进一步的临床研究。

       另外值得一提的是，APL-1202是由国内的亚虹医药开发的1类抗肿瘤新药，之前已经获得了国家“十二五重大新药创制”专项项目，是目前全球唯一正在进行临床研究的可口服给药的非肌层浸润性膀胱癌治疗药物。