乳腺癌的内分泌疗法
2018年07月05日 【健康号】 黄东航     阅读 10382

                 
 首先应根据激素受体情况选择是否进行内分泌治疗。雌激素(ER)和/或孕激素(PR)受体阳性患者,尤其是雌激素受体阳性患者,作为术后辅助化疗的序贯治疗或单独治疗,可明显提高乳腺癌患者10年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。2008年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议,对于常见组织学类型的早期乳腺癌患者,需要确定所有原发性浸润性乳腺癌的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。凡ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者,不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗,都应考虑辅助内分泌治疗,但那些淋巴结阴性且满足下列条件之一的患者除外:1.原发肿瘤微浸润,2.病灶直径小于0.5cm,3.病灶直径在0.6-1.0cm,高分化且无不良预后因素,因为这些患者预后很好,从内分泌治疗中的获益非常有限。 福建省立医院基本外科黄东航

其次,判断是否绝经是选择乳腺癌内分泌治疗药物类型的基石。乳腺癌术后辅助内分泌治疗需要首先判断是否绝经。绝经前需选用三苯氧胺,而芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺,绝经后优先选用芳香化酶抑制剂。由于芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者是没有效果的,所以不能用于绝经前。目前对绝经的定义是:1、双侧卵巢切除术后;2、年龄大于60岁;3、年龄小于60岁,停经大于12个月,没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或接受抑制卵巢功能治疗,且FSH及雌二醇水平在绝经后范围内;4、年龄小于60岁,正在服用他莫西芬或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内;5、正在接受LH-RH激动剂或抑制剂治疗的患者无法判断是否绝经;6、正在接受化疗的绝经前妇女,停经不能作为判断绝经的依据;7、因为尽管患者在接受化疗后会停止排卵或出现停经,但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女,如果考虑芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗,则需进行卵巢切除或连续多次检测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经状态。

(一) 绝经后激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择:
1. 阿那曲唑或来曲唑5年;
2. 三苯氧胺2-3年后,序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑;
3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑或依西美坦5年;
4. 对患者存在芳香化酶抑制剂禁忌症或不能接受芳香化酶抑制剂,或不能耐受芳香化酶抑制剂,仍然可以用三苯氧胺5年。

(二) 绝经前激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择:
1. 三苯氧胺5年;
2. 先用三苯氧胺2-3年,如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂5年。
3. 如果三苯氧胺2-3年后依然未绝经,可以继续使用三苯氧胺至5年,如5年后进入绝经后,再行后续强化芳香化酶抑制剂治疗5年。
4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗,或有高危复发转移因素的绝经前患者,可以考虑在有效的卵巢功能抑制后,参照绝经后女性的原则,选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

我国乳腺癌绝经前相对较多,而其治疗有特殊性。卵巢功能抑制治疗绝经前乳腺癌早有成功经验,卵巢功能抑制可以手术切除或药物抑制(诺雷德 Zoladex),药物抑制克服手术和放疗去势的缺点,并且功能可逆,更能为年轻患者所接受。


(三) 辅助内分泌治疗若干问题的观点
辅助内分泌治疗已有30多年的历史,但临床应用中依然有不少困惑,就目前文献资料和专家意见,本人提出关于乳腺癌辅助内分泌治疗若干问题的观点:
1. 尽管有些临床研究的亚组分析结果提示,ER阳性患者的PR状况、Her-2表达可能影响患者内分泌治疗效果,但因为某些结果本身就互相矛盾,而且都不是前瞻性随机对照研究结果,所以ER阳性患者的PR状况、Her-2表达是否影响内分泌治疗效果目前并无明确结论。
2. 芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺,其疗效确定,安全可靠。长期用药有增加骨质疏松、高血脂、心血管不良事件的风险,但并不严重。
3. NCCN明确定义判定绝经的标准。尽管有时临床上因为化疗后等因素,会遇到不能准确判定是否绝经等具体问题。但应该指出该标准就是在总结以往临床研究经验,确保患者绝经后才使用芳香化酶抑制剂;所以那些无法判定绝经后的患者,不能使用芳香化酶抑制剂,只能使用三苯氧胺,或在有效的卵巢功能抑制后芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。
4. 国际上目前绝经前和围绝经期患者辅助内分泌治疗定论结果不多。所以在没有确定绝经和没有采用有效的卵巢功能抑制时,三苯氧胺仍然是基本药物。部分高危复发转移的绝经前患者(如原发肿瘤>5cm、LNM >3、Her-2高表达等),可以考虑在有效的手术或药物卵巢功能抑制后,参照绝经后女性的原则,使用芳香化酶抑制剂。但需要提醒的是目前并没有明确的循证医学证据表明卵巢功能抑制使用芳香化酶抑制剂的疗效优势。

首先应根据激素受体情况选择是否进行内分泌治疗。雌激素(ER)和/或孕激素(PR)受体阳性患者,尤其是雌激素受体阳性患者,作为术后辅助化疗的序贯治疗或单独治疗,可明显提高乳腺癌患者10年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。2008年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议,对于常见组织学类型的早期乳腺癌患者,需要确定所有原发性浸润性乳腺癌的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。凡ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者,不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗,都应考虑辅助内分泌治疗,但那些淋巴结阴性且满足下列条件之一的患者除外:1.原发肿瘤微浸润,2.病灶直径小于0.5cm,3.病灶直径在0.6-1.0cm,高分化且无不良预后因素,因为这些患者预后很好,从内分泌治疗中的获益非常有限。 福建省立医院基本外科黄东航  

其次,判断是否绝经是选择乳腺癌内分泌治疗药物类型的基石。乳腺癌术后辅助内分泌治疗需要首先判断是否绝经。绝经前需选用三苯氧胺,而芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺,绝经后优先选用芳香化酶抑制剂。由于芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者是没有效果的,所以不能用于绝经前。目前对绝经的定义是:1、双侧卵巢切除术后;2、年龄大于60岁;3、年龄小于60岁,停经大于12个月,没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或接受抑制卵巢功能治疗,且FSH及雌二醇水平在绝经后范围内;4、年龄小于60岁,正在服用他莫西芬或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内;5、正在接受LH-RH激动剂或抑制剂治疗的患者无法判断是否绝经;6、正在接受化疗的绝经前妇女,停经不能作为判断绝经的依据;7、因为尽管患者在接受化疗后会停止排卵或出现停经,但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女,如果考虑芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗,则需进行卵巢切除或连续多次检测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经状态。

(一) 绝经后激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择:
1. 阿那曲唑或来曲唑5年;
2. 三苯氧胺2-3年后,序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑;
3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑或依西美坦5年;
4. 对患者存在芳香化酶抑制剂禁忌症或不能接受芳香化酶抑制剂,或不能耐受芳香化酶抑制剂,仍然可以用三苯氧胺5年。

(二) 绝经前激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择:
1. 三苯氧胺5年;
2. 先用三苯氧胺2-3年,如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂5年。
3. 如果三苯氧胺2-3年后依然未绝经,可以继续使用三苯氧胺至5年,如5年后进入绝经后,再行后续强化芳香化酶抑制剂治疗5年。
4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗,或有高危复发转移因素的绝经前患者,可以考虑在有效的卵巢功能抑制后,参照绝经后女性的原则,选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

我国乳腺癌绝经前相对较多,而其治疗有特殊性。卵巢功能抑制治疗绝经前乳腺癌早有成功经验,卵巢功能抑制可以手术切除或药物抑制(诺雷德 Zoladex),药物抑制克服手术和放疗去势的缺点,并且功能可逆,更能为年轻患者所接受。


(三) 辅助内分泌治疗若干问题的观点
辅助内分泌治疗已有30多年的历史,但临床应用中依然有不少困惑,就目前文献资料和专家意见,本人提出关于乳腺癌辅助内分泌治疗若干问题的观点:
1. 尽管有些临床研究的亚组分析结果提示,ER阳性患者的PR状况、Her-2表达可能影响患者内分泌治疗效果,但因为某些结果本身就互相矛盾,而且都不是前瞻性随机对照研究结果,所以ER阳性患者的PR状况、Her-2表达是否影响内分泌治疗效果目前并无明确结论。
2. 芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺,其疗效确定,安全可靠。长期用药有增加骨质疏松高血脂、心血管不良事件的风险,但并不严重。
3. NCCN明确定义判定绝经的标准。尽管有时临床上因为化疗后等因素,会遇到不能准确判定是否绝经等具体问题。但应该指出该标准就是在总结以往临床研究经验,确保患者绝经后才使用芳香化酶抑制剂;所以那些无法判定绝经后的患者,不能使用芳香化酶抑制剂,只能使用三苯氧胺,或在有效的卵巢功能抑制后芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。
4. 国际上目前绝经前和围绝经期患者辅助内分泌治疗定论结果不多。所以在没有确定绝经和没有采用有效的卵巢功能抑制时,三苯氧胺仍然是基本药物。部分高危复发转移的绝经前患者(如原发肿瘤>5cm、LNM >3、Her-2高表达等),可以考虑在有效的手术或药物卵巢功能抑制后,参照绝经后女性的原则,使用芳香化酶抑制剂。但需要提醒的是目前并没有明确的循证医学证据表明卵巢功能抑制使用芳香化酶抑制剂的疗效优势。

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黄东航
主任医师/教授
福建省立医院
普外科,基本外科
甲状腺、乳腺专科;②疝气专科。 尤其擅长疝气微创手术、甲状腺和乳腺良恶性肿瘤的手术治疗和综... 更多
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