用大数据还原宫颈癌腹腔镜手术的真相：需要中国的声音
原创：陈春林，李朋飞中国实用妇科与产科杂志  今天
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年1期28-32页

作者：陈春林，李朋飞

基金项目：十二五国家科技支撑计划（2014BAI05B03）；国家自然科学基金(81272585，81370736，81571422）；广州市科技计划(158100075)；南方医科大学高水平建设临床研究重点项目（LC2016ZD019）

作者单位：南方医科大学南方医院妇产科妇产科数字医学实验室，广东广州510515


陈春林教授

妇科肿瘤学硕士、临床解剖学博士，南方医科大学南方医院妇产科教研室主任、妇科主任，主任医师、教授、博士生导师。国家重点临床专科（妇科）带头人，国家四级妇科内镜手术培训基地主任，国家卫生健康委员会妇科内镜诊疗技术临床应用规范化管理专家组成员，广东省医学领军人才（妇产科）。中国医师协会微无创医学专业委员会副主任委员，中国医师协会妇产科医师分会人工智能专业委员会主任委员，广东省医学会数字医学分会主任委员。《中国实用妇科与产科杂志》副主编。承担并主持十二五国家科技支撑计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金重点项目等科研课题20余项。在国内外重要期刊发表论文200余篇，SCI文章20余篇。主编、副主编妇产科专著4部，参编10余部，出版各种手术DVD教学片6部。获国家专利18项。主要研究方向：宫颈癌微创治疗，妇产科数字医学，妇产科介入治疗。

2018年妇科内镜界发生了一件大事，或者说宫颈癌治疗领域发生了一件大事，就是两个同期发表于《新英格兰医学杂志》临床研究结果都认为宫颈癌腹腔镜手术与经典的开腹手术相比，病死率更高、复发率更高、生存率更低。文章颠覆了NCCN指南、FIGO指南、EMSO指南等多个指南中推荐的腹腔镜技术可用于早期宫颈癌手术治疗的建议。在国际妇科肿瘤学界引起巨大反响，质疑声四起。尤其在中国引起的反响更大，质疑声更为强烈，究其原因有二：第一，中国是宫颈癌大国，每年新发病例占世界的1/3，随着宫颈癌疫苗在发达国家的广泛应用，中国宫颈癌患者数量所占的比例还会更大；第二，中国宫颈癌可手术病例多，而且宫颈癌腹腔镜手术比例比较高。因此，我们最为关心宫颈癌腹腔镜手术的前途和未来。

我们必须清醒地认识到，这两个研究结果不仅仅将改变腹腔镜技术在宫颈癌等妇科恶性肿瘤治疗中的现状，也将更加规范新的技术、新的方法在以后的临床应用中要遵循的原则，其深远影响将扩及整个肿瘤外科界，将改变微创手术在恶性肿瘤中应用的前景。

1对发表于《新英格兰医学杂志》两个研究的分析

1.1    这两个研究的特色与不足    一个研究是腹腔镜治疗宫颈癌临床研究（thelaparoscopicapproachtocervicalcancertrial，LACC），是美国安德森医疗中心牵头的全球多中心前瞻性随机对照试验（randomizedcontroltrial，RCT），具有明显的研究特色：（1）设计精良，是一个标准的多中心RCT。（2）覆盖面广，全球33个中心参加。（3）观察终点重要，分析远期肿瘤学结局。（4）影响广泛，对整个肿瘤外科的微创治疗产生影响。

另外一项研究是早期宫颈癌微创手术结局研究，是一项大型回顾性队列研究，数据来源于美国国家癌症数据库（theNationalCancerDatabase，NCDB）和美国国立癌症研究所的SEER（theSurveillance，Epidemiology，andEndResults）数据库。该研究的特色是：（1）数据覆盖面广，代表性好，NCDB数据库覆盖全美1500多家医院70%的新发宫颈癌病例，SEER数据库覆盖全美28%的人群。（2）样本量大，共2461例宫颈癌患者纳入分析。（3）分析角度全面，除分析预后外，还分析了哪些患者更倾向于微创手术，用间断时间序列分析了2000—2010年宫颈癌生存率动态变化。

当然这两个研究也不是完美无暇的。LACC研究的不足是：（1）因微创组死亡和复发风险明显高于开腹组，数据和安全监测委员会紧急叫停了该研究，仅57.4%的患者达到了预设的4.5年观察终点，导致该研究的非劣效性检验效力仅为84%，提示该研究结果可能发生16%的错误概率。（2）该文章相当于期中分析，既往研究显示期中分析结果和最终结果一致率为79%。（3）LACC研究还有其他不足，如部分患者数据缺失，约1/3患者未报肿瘤大小、组织学分级和宫颈间质浸润深度，脱落率较高，术后辅助治疗未标准化，未开展中心化病理评估等，但这些潜在混杂因素均被RCT设计中随机分组均衡了。而另一个回顾性队列研究的最大不足在于数据质量和关键信息缺失，如死亡原因、复发信息等缺失。

1.2    LACC研究的结果    这项研究比较了631例宫颈癌（ⅠA1伴淋巴脉管间隙浸润、ⅠA2和ⅠB1）患者的肿瘤学结局，其中微创组319例，开腹组312例。4.5年的无瘤生存率在微创组为86%，而开腹组为96.5%，微创组比开腹组低10.6%。微创组患者的3年无瘤生存率也明显低于开腹组（91.2%vs.97.1%）。微创组死亡或复发风险是开腹组的3.74倍；微创组27例复发，开腹组7例复发；微创组19例死亡，开腹组仅3例死亡。复发部位两组也明显不同，开腹组3例（43%）阴道穹隆复发，1例（14%）远处复发，2例（29%）多处复发，1例（14%）其他部位复发。微创组在明确复发部位的24例中4例（17%）阴道穹隆复发，7例（29%）盆腔复发，1例（4%）腹腔复发，2例（8%）远处复发，7例（29%）多处复发，3例（13%）其他部位复发；3例复发部位不详。可见开腹组复发集中于阴道穹隆，无盆腔和腹腔复发，而微创组盆腔复发和多处复发占比高。

1.3    回顾性队列研究的结果    这项研究共纳入2461例早期宫颈癌患者（ⅠA2和ⅠB1），其中微创组1225例，开腹组1236例。作者对两种手术途径的患者进行了倾向性评分匹配后进行分析，发现在45个月的中位随访中，接受微创手术的患者4年病死率为9.1%，接受开腹手术的妇女病死率为5.3%。2000—2006年宫颈癌的4年生存率相对恒定，2006—2010年开始开展微创手术后，宫颈癌的生存率每年下降0.8%。亚组分析结果显示，无论是腹腔镜组还是机器人手术组，无论是宫颈鳞癌组还是腺癌组，无论是肿瘤直径＜2cm组还是≥2cm组，微创组的死亡风险均明显高于开腹组。

1.4    两篇文章研究方法的有效性    LACC研究采用的是RCT设计，该研究也是目前仅有的、关于宫颈癌不同手术途径远期疗效对比的高质量RCT研究。RCT研究的结果往往被视为最高级别的循证医学证据，但由于较为严苛的入组条件和标准化的治疗等，RCT的研究结果往往外推受限，不能适用于所有的患者或者所有的临床环境下。如LACC研究的纳入条件为ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润、ⅠA2期、ⅠB1期，腺癌、鳞癌、腺鳞癌，我们就不能将其研究结果外推到其他期别的宫颈癌或者特殊病理类型宫颈癌。而第2篇文章采用真实世界研究（realworldstudy，RWS），回顾性分析了NCDB数据库中2461例ⅠA2和ⅠB1期宫颈癌患者的肿瘤学结局。RWS是指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究。RWS更贴近临床实践，外推性好，证据容易获得，样本量大，多研究远期指标，也就是第2篇文章的数据来源及分析更贴近真实的临床实践。大家对RWS可能比较陌生，其实RWS早在1966年就被提出，美国国会于2007年也将RWS作为医疗卫生改革的主导方向，2016年底美国国会公布的《21世纪治愈法案》更是提出将采用RWS产生的证据用于药品及医疗器械的审批，引起临床研究者的极大关注。

通俗来讲，RCT是在理想条件下关注干预措施产生的预期效果，是从医疗的角度评估效力；而RWS关注评价干预在真实临床环境下的治疗效果，是从患者的角度评估效果；RWS与RCT互为补充。如RCT研究结果与RWS研究结果相互印证，则研究结果更有说服力，循证医学证据等级更强。而《新英格兰医学杂志》发表的这两项研究的结果是相同的，互为印证，循证医学证据等级更强，更为可信。

综上，虽有各种对两个研究的疑问、质疑等等，但认真研究了这两个研究的内容，同时请教了多名国内知名的统计学专家，如实客观地讲：研究设计合理、方法恰当、病例数较多、数据来源真实、结论客观，是目前不可多得的RCT研究结果，而且两个研究结果的一致，使证据的可信度更高。当然这两个研究也不是完美的，但是到目前为止，我们还找不到更好的研究报告、更客观的研究结果，因此必须引起我们足够的重视。中国作为宫颈癌大国，作为宫颈癌腹腔镜手术体量最大的国家，我们不应仅仅停留在质疑中，我们应该有中国的声音，应该寻找导致宫颈癌腹腔镜手术病死率高、复发率高、复发部位多样的原因。由于已经有了高质量的RCT研究结果，在伦理层面我们不可能、也不宜进行同样的RCT研究，但是我们可以应用大数据、应用RWS方法进行研究，进一步探讨导致宫颈癌腹腔镜手术病死率高、复发率高、生存率低的原因，还原宫颈癌腹腔镜手术治疗的真相。

2其他宫颈癌腹腔镜与开腹手术临床研究文献回顾

宫颈癌腹腔镜手术在国际上最早开始于1992年，国内最早的文献报道见于2003年，至今已有27年的历史。纵观宫颈癌腹腔镜手术的历史，我们发现一个非常令人震惊的现象或者是残酷的现实，那就是在国际上将腹腔镜手术应用于宫颈癌的治疗没有经过科学而严谨的论证和求实，仅仅是将腹腔镜技术作为等同于开腹手术的一门治疗技术应用于宫颈癌手术，而没有考虑到腹腔镜技术的特殊性，没有考虑肿瘤手术过程需要坚持的无瘤原则。我们复习了宫颈癌腹腔镜与开腹手术疗效对比的临床研究，经检索2004—2017年英文发表的25个研究，全部为单中心研究，1项为RCT，3项为前瞻性队列研究，21项为回顾性队列研究，其中RCT仅分析了近期手术结局，未分析肿瘤学结局。研究结果都类似，腹腔镜手术与开腹手术疗效相当，腹腔镜手术住院时间短、出血量少、恢复时间快、术后并发症少，仅1项研究提到了腹腔镜手术的局部复发率可能更高。从研究设计和研究质量来看，上述研究的循证医学证据等级都是比较低的。

3我们需进一步探讨宫颈癌腹腔镜手术疗效差的可能原因

腹腔镜技术无疑是近代医学史上的一个新的突破、新的进展、新的里程碑式的技术，符合人们追求新技术、追求小切口、追求微创的理想和理念，而这种理想和梦想在妇科良性疾病的手术治疗中无疑获得巨大的成功。例如：不孕症的检查、输卵管妊娠、附件区的良性肿瘤、良性疾病的子宫切除、子宫内膜异位症的治疗等，使大批患者获益，当然腹腔镜技术治疗妇科良性疾病也存在一些问题，例如子宫肌瘤剔除粉碎器的问题。腹腔镜应用于宫颈癌等恶性肿瘤的治疗，在技术上需要具备两个条件，一是CO2气腹，二是应用举宫器将宫颈和宫体举起方便操作。既往细胞实验和动物实验证实，CO2可促进宫颈癌肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，体内试验也证实了CO2可促进裸鼠体内的肿瘤生长，同时腹壁切口出现转移瘤、腹腔种植和播散的风险也增加。而举宫器的使用是为了方便手术的实施，据我们调查绝大部分中国医生术中都会选择使用举宫器，其中86.5%选择使用杯状举宫器，1.6%使用一次性举宫器，9.4%使用简易举宫器，2.5%的术者使用其他举宫方法。无论使用哪一种举宫器，对宫颈癌灶造成刺激和挤压是毫无疑问的，尤以杯状举宫器为甚。机械性刺激对癌细胞的扩散具有促进作用，在一点已经在乳腺癌中获得证实。因此，腹腔镜手术中举宫杯的广泛使用使我们不得不怀疑它是否是元凶之一。当然，CO2气腹和举宫器问题对宫颈癌腹腔镜手术预后的影响仅停留在推测水平，尚需开展相关临床研究予以证实。

4中国宫颈癌腹腔镜手术的开展状况和手术医生习惯

为了解我国宫颈癌腹腔镜治疗的现状，我们通过网络问卷的形