作者：王春晖 来源：中国医学论坛报 日期：2011-07-28

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是起源于弥散神经系统的一类相对少见的肿瘤。由于其发病率较低，一直未受到广泛关注。过去几十年，由于病理诊断技术、内镜技术及影像学技术的发展，这类肿瘤的诊断率有了明显的提高。胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断主要基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及病理学检查。但由于绝大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床表现缺乏特异性，早期诊断比较困难。中日友好医院中西医结合肿瘤内科谭煌英北京中医医院消化科王秋明

胃肠胰神经内分泌肿瘤的标志物检测

1）共同标志物

除临床表现和病理特征外，GEP-NET的诊断非常倚重其生化标志物。一些标志物只在某些特殊类型肿瘤中表达，而另一些标志物如嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A，CgA）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）这些最常用的生物指标等则为GEP-NET的共同标志物。

CgA是许多正常神经内分泌细胞和多种神经内分泌肿瘤细胞分泌的一种酸性糖蛋白颗粒，其分子量为49kDa，由439个氨基酸组成。不同标本及检测方法可能影响CgA的敏感性，其在同一患者血浆中的水平比血清中水平高，对酶联免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA对于神经内分泌肿瘤诊断的敏感性为77.8%-84.0%，特异性为71.3%-85.3%。

大约60%-80%的GEP-NET患者的血中CgA水平升高，但要注意一些因素如肾功能不全、使用质子泵抑制剂或慢性萎缩性胃炎等。血中CgA水平与肿瘤大小、肿瘤患者预后及其恶性进展有关，较小的NET可能血中CgA水平正常。

尽管循环中CgA水平的检测对于诊断GEP-NET十分重要，但在临床实际工作中也常常受到一定限制。无论是采用ELISA还是RIA，都无法完全做到实时检测。究其原因，可能与现有的检测方法都要求批量检测标本有关（单例患者单独检测的成本太高）。

最近，笔者所在的人类疾病相关多肽研究室采用生物分子相互作用系统（BIAcore）克服了这一难题。BIAcore 是利用表面等离子共振技术，先将CgA抗体标记在特制的芯片上，通过抗原-抗体结合反应产生的生物力学改变，经传感器传递到检测系统，达到检测血浆CgA水平的目的。而标记的芯片可以在一定时间内反复使用，可解决实时检测这一临床问题。

5-羟色胺（5-HT）主要起源于肠嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，可引起类癌综合征等相关症状。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，其升高常见于回肠神经内分泌肿瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的测定可受到食物和药物的影响，香蕉、茄子、菠萝、咖啡、对乙酰氨基酚、抗高血压药等可造成假阳性的问题，而阿司匹林、酒精等可引起假阴性的问题。

2）激素水平检测

GEP-NET能产生多种胃肠激素，检测这些激素水平有助于确定肿瘤类型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰岛素瘤患者有高胰岛素（Insulin）血症，血管活性肠肽瘤患者血中可检测到高水平的血管活性肠肽（VIP）。此外，5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测也有助于区分神经内分泌肿瘤的种类。这些激素水平的检查多采用RIA，因而在临床上也受到一定的限制。

影像学检查

过去几十年，各种影像学技术取得了长足的发展，这为GEP-NET的诊断提供了方便。尽管如此，仍然有20%-50%的GEP-NET无法找到原发灶。特别是胃泌素瘤和来源于中肠的类癌，更是难以捉摸，大家常常是在发现转移灶时才回过头去寻找原发灶。

1）CT/MRI 检查

CT及磁共振成像（MRI）检查有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤的定位诊断，但对小于1cm的肿瘤诊断较为困难。动态扫描和多相扫描能提高GEP-NET的诊断率，传统的CT扫描对GEP-NET的检出率在22%-45%之间，薄层扫描对GEP-NET诊断的敏感性可高达80%。同样，采用动态对比增强MRI造影剂（超小的超顺磁性氧化铁颗粒）能检测血管通透性及评判淋巴结。分子MRI采用抗体或钆标记的多肽能检测肿瘤细胞上受体并识别肿瘤抗原如Erb-B2等，并有利于评判抗肿瘤药物的疗效。

2）超声检查

怀疑来源于胰腺的神经内分泌肿瘤，超声内镜检查有助于其诊断。普通超声仍然与操作者的经验有关，内镜超声（EUS）、术中超声（IOUS）、腹腔镜超声等技术提高了GEP-NET 的检出率。超声检查具有无放射性、可重复性和动态观察等优点。EUS结合细针穿刺活检能检测到45%～60%十二指肠来源病变和90%～100%的胰腺来源病变，而腹腔镜超声结合细针肝活检有利于判断肝脏转移灶性质。

3）生长抑素受体显像（SRS）

大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤的细胞表面富含大量的生长抑素受体，大约70%-90%的GEP-NET表达多种生长抑素受体亚型，其中主要为2型及5型受体。因此，采用合成的生长抑素短肽[奥曲肽或喷曲肽（pentetreotide）]与放射性核素[111铟（In）]结合，大大提高了肿瘤的定位诊断率。SRS是识别所有GEP-NET肝转移最敏感的方法，其敏感性为81%-96%（血管造影为50%-90%，MRI为55%-70%，超声为14%-63%），尤其是对于无功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS诊断非胰岛素瘤的敏感性为55%-77%，诊断胰岛素瘤的敏感性仅为25%。SRS阴性患者的预后更差，可能与这部分患者不能从生长抑素及其类似物治疗中获益有关。

虽然对大多数GEP-NET的诊断而言，SRS是一种高度有效的影像学技术，但也受一些因素的影响。例如，克罗恩（Crohn）病患者也可出现生长抑素受体（SSTR）表达升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表达足够检测的SSTR 水平，也不能检出。其他未能检出病灶的原因包括在高背景区（如肝脏）信号较弱、技术问题（扫描时间太短）等。

4）正电子发射体层摄影（PET）-CT

PET功能显像是一种基于肿瘤代谢活性的相对较新的影像学技术，常常采用多种放射性底物进行检测。尽管18F-脱氧葡萄糖（FDG）-PET是一种公认的肿瘤成像技术，但除侵袭性肿瘤外，对大多数GEP-NET价值不大。新近，采用68镓标记物[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide]可有效检出转移性GEP-NET。临床研究发现，68Ga标记物PET显像较SRS对NET的检出率和敏感性更高。

消化内镜检查

作为消化道常用的检查手段，内镜的使用日渐普遍，有利于提高胃肠道NET的检出率。内镜检查虽然不能直接判断NET，但结合活检可以在术前发现而不是等到术后的病理检测。笔者所在医院消化内科所发现的GEP-NET病例中，半数以上是内镜检查首先发现的，这部分患者可能没有典型的临床症状。

双气囊小肠镜能对小肠病变进行有限的目视检查，但其优势是能确定小肠NET的位置及通过活检确定肿瘤的组织学来源。虽然这种技术诊断的敏感性仅在21%～52%之间，但对确定NET导致的小肠出血有一定的应用价值。与小肠镜相比，胶囊内镜具有无痛苦和更安全的优点，其缺点是定位不十分准确和无法取活检。因此，有人主张怀疑小肠NET的患者先接受胶囊内镜检查，初步判断病变部位，然后有针对性地进行小肠镜检查及取活检。

血管造影技术

虽然单纯性血管造影在很大程度上已经被MRI血管成像或CT三维血管重建取代，选择性或超选择性血管造影在判断肿瘤血供情况、鉴定血供来源及肿瘤与毗邻血管的关系等方面仍然很有价值。总体而言，借助血管造影技术可以对肿瘤或肿瘤相关血管进行更为精确的形态学勾勒，有利于确定手术方式及病灶切除。选择性激发血管造影可通过将胰泌素（怀疑胃泌素瘤）或钙剂（怀疑胰岛素瘤）选择性注入特定的肠系膜动脉进行操作，同时可测得肝脏和外周静脉血样中胃泌素或胰岛素水平。选择性血管造影是一种有创性检查，但在其他检查手段难于解决的情况下更有价值。

我们对GEP-NET的诊断需要对其临床症状进行早期识别，然后进行CgA等生化检测。一般而言，内镜检查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的检查手段，但最终确诊仍依赖病理及免疫组化检查。

SRS可鉴定肿瘤细胞表面的SSTR，也是诊断无功能GEP-NET的最有效技术之一。总之，GEP-NET的诊断需要临床、生化、影像学及病理的有机结合，才能真正做到早发现和提高诊断率。