着色性干皮病是1870年由Kaposi等首先报道。该病是第一个被发现与损伤DNA修复缺陷有关的疾病，可累及各种族人群，以日本人和中东人发病率最高。XP的最主要特征是患者皮肤对阳光敏感并可在幼年发生癌变。通常在出生后最初几年发病，一开始常会在皮肤暴露部位出现炎症、溃烂、遗留色素沉着，随后几乎90%的病人会在十多岁时发生基底细胞癌、鳞状癌、黑色素瘤等皮肤癌，并可伴有智力发育迟缓、神经系统功能紊乱等症状。XP的临床症状较复杂多变，并且伴发疾病较多。到目前为止，研究发现XP共有9个互补组（complementation group）XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、XPH和1个变异型(XPV)，与之相对应的基因9个。

一、XP致病基因

XPA互补组

XPA基因位于9q22.3，含6个外显子。XPA 蛋白由 273 个氨基酸构成,在体内XPA蛋白与RPA蛋白结合构成杂二聚体参与损伤DNA的识别。XPA互补组患者大约占XP 25%。患者多见于日本。

目前为止，人类基因突变数据库HGMD（http://www.hgmd.cf.ac.uk/）中基因致病的突变类型有：错义突变/无义(missense/nonsense)突变（12）、剪切(splicing)突变（9）、调节(regulatory)突变（1）、小片段缺失(small deletions )(6）、小片段插入(small insertions)（3），小片段插入缺失(small indels)（1），共计32种。研究显示XPA 组的病人除表现出对皮肤的损伤外，还常伴中枢和外周神经系统异常。在日本80%的XPA患者是IV3 -1G>C这一建立者突变（founder mutation），即发生在内含子3区间与外显子4接头处的剪切突变。该突变的患者如为纯合，则会有严重的、渐进的神经变性。外显子6的无义突变Arg228X在突尼斯人群中常见，有此突变的患者症状较轻。另外二个较常见突变是在外显子3的无意义突变Y116X和R228X 。XPA热点突变区在3-5外显子区。它编码的蛋白是DNA结合区。在此区域发生的常为纯合突变，表型较严重。而表型较轻的患者至少有一个杂合突变发生在外显子6。外显子6编码的是转录因子IIH (transcriptionfactor IIH，TFIIH)。学者通过广泛比较XPA各种突变及其编码的蛋白功能区和临床症状严重度，发现C端在整个蛋白中功能并不重要。

XPC互补组

XPC基因位于3p25，含有16个外显子，编码940个氨基酸的蛋白。XPC互补组细胞仅有GGR缺陷，而TCR正常。XPC蛋白与RAD23B蛋白（也称HR23B）形成复合物参与损伤DNA的识别(图.1)。XPC互补组患者大约占XP 的25%。患者多见于美国和欧洲。

目前XPC基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（21）、剪切突变（7）、调节突变（2）、小片段缺失(16）、小片段插入（3），小片段插入缺失（1）、大片段缺失(2）、大片段插入（1）、复杂重排（2），共计55种。研究发现c.1643_1644delTG在北非摩洛哥是高频突变[4]。Schafer分析16个XPC患者认为表型的差别是光照引起[5]。建立者突变,非洲马约特[6]有(IVS 12-1G>C),在北非埃尔及利亚、突尼斯是V548A fs X572[7]，Val548AlafsX25[8]。

研究发现具有剪切突变的XPC患者表型轻重不一。细胞检测在表型轻微的患者中XPC基因的mRNA仅有正常的3％，而严重表型的未能检测到。

XPB、XPD互补组

XPB、XPD蛋白共同参与损伤部位双链的打开。这两组患者细胞的TCR、GGR完全缺陷。XPB蛋白、XPD蛋白是转录因子TFIIH的两个亚基，都是ATP依赖的解链酶。

XPB (ERCC3)位于2q14.3，含有15个外显子，编码782个氨基酸的蛋白。该蛋白具有3ˊ-5ˊ解链酶活性。作为TFIIH的一部分,XPB蛋白参与DNA的转录、修复。它是NER必需的一个解链酶，若发生突变患者经常会致死。因而这组患者罕见。基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（7）、剪切突变（2）、小片段缺失(1）、小片段插入（1），小片段插入缺失（1），共计11种。其中4种与XP/CS有关，2个与XPB有关，另外T119P是TTD致病突变。目前仅有六个家系，其中剪切突变Q739insX42最常见。XP/CS患者中错义突变症状较轻。而无义突变患者症状较重，有严重神经系统受累[9]。

XPD (ERCC2)位于19q13，含有23 个外显子,编码760个氨基酸的蛋白，该蛋白具有5ˊ-3ˊ解链酶活性。XPD患者临床表现严重，皮肤癌的发生率较高，伴有神经系统异常，一般发生在20岁左右。XPD互补组患者大约占XP 的15%。基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（41）、剪切突变（5）、小片段缺失(10）、小片段插入（1），小片段插入缺失（1）、大片段缺失（2），共有60种.

XPB,XPD也是TTD的致病基因。临床上同样这两基因引起的XP患者光敏明显，且易患肿瘤。尽管同样基因存在缺陷，但是细胞学研究显示TTD患者细胞NER功能却正常。而且患者并没有皮肤肿瘤。神经影像检查表明，TTD和CS患者是神经髓鞘形成不良而不是脱髓鞘。TTD患者的神经系统反常是由于此发育缺陷所引起。所以进行性神经变性在TTD患者中未见报道。从基因突变分析光敏型TTD大多位于R112 环和蛋白 C末端。具有XPD突变的患者可显示出遗传异质性。而来自于XPD突变个体的细胞，经常发现错义突变会导致蛋白残留一些功能。XPD基因突变的XP患者DNA损伤处有持续NER修复蛋白的累积，而TTD患者却无累积[11]。

XPE互补组

XPE患者的日光敏感程度最轻。XPE细胞存在GGR缺陷，而TCR正常。XPE患者细胞缺乏紫外线损伤的DNA结合蛋白(DDB)活性。DDB是由p127、p48两个亚单位构成的杂二聚体，参与损伤DNA的识别。这两个亚单位分别由DDBl、DDB2编码（图1）。其中DDB2基因位于11p12，有10 个外显子,编码427氨基酸的p48。XPE患者的DDB活性缺失是由DDB2基因突变所致，DDB1突变患者至今尚无报道。

基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（7）、剪切突变（1）、小片段缺失(2），共有10种。研究显示发生XPE突变的患者罕见，目前大约有十几例患者报道。DDB2基因突变都造成蛋白截断和内部缺失。这些缺陷导致P48蛋白表达严重下降，以致不能与P127亚基相互作用，从而造成DDB结合活性下降。Oh等分析了4例XPE突变的患者并总结既往8例，发现XPE成人患者都有各种大量的皮肤肿瘤，从而推测DDB2基因突变与皮肤肿瘤发生有关。

XPF互补组

ERCC4（XPF）基因位于16p13.13,含有11个外显子 。XPF 蛋白由 905 个氨基酸组成, XPF蛋白和ERCCl蛋白单独存在是不稳定的。XPF蛋白N末端的378个氨基酸具有核酸内切酶活性，与ERCCl蛋白相互作用形成稳定的杂二聚体XPF-ERCCl，发挥5’核酸内切酶活性。杂二聚体中的ERCCl蛋白又与XPA蛋白相互作用，该蛋白引导XPF核酸内切酶准确定位。XPF互补组患者大约占XP 的6%。

基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（15）、调节突变（1）、小片段缺失(4）、小片段插入（1），大片段缺失(1），共有22种.XPF 组的病人虽对紫外线敏感但病情却较轻。在XPF突变可能有轻微的疾病或成人时发病才有严重的神经系统变性。研究发现，在XPF的错义突变可以不仅导致XP，也会造成一种早衰综合征。在体外和体内，Ahmad等对引起早老症的突变R153P和引起XP的突变R799W的进行了效果比较。试图确定XPF突变如何可以导致这些不同的症状。他们发现源于R153P的细胞质中XPF-ERCC1丰富，而导致XP的细胞质XPF-ERCC1却仅有小部分。这表明，至少DNA修复缺陷和突变的相关症状的一部分是由于XPF-ERCC1的错误定位引起。

XPG互补组

ERCC5基因位于13q33．1,含有 18 个外显子。编码1186氨基酸，该蛋白具有3’核酸内切酶活性。损伤修复需要XPG蛋白发挥其核酸内切酶活性，而转录只需其特异地结合到DNA上，无需内切酶活性。XPG基因的突变可以导致XP和CS综合征。XPG基因突变的位置、类型决定所致疾病的类型。XP是由于XPG基因点突变引起核酸内切酶活性缺陷所致，CS综合征则是由于XPG基因缩短突变引起转录活性缺陷所致。XPG互补组患者大约占XP6%。

基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（16）、小片段缺失(7）共计23种。XPG造成蛋白截断的突变主要出现于XP/ CS患者，而XP-G错义突变出现于无神经系统疾病的XP患者，这些错义突变保留了一些XPG蛋白活性[14]。迄今为止报道的约16例XPG突变患者中7例为CS综合征，2例为伴有神经系统疾病的XP，余者为无神经系统疾病的XP。

XPH互补组

ERCC1该基因位于19q13.32,含有10个外显子。编码1493碱基的蛋白，功能是形成稳定的杂二聚体XPF-ERCCl,用于切割损伤的核苷酸片段5’端。致病的突变类型有：错义突变/无义突变（2）、调节突变（3）、）仅5种。尽管此基因在修复基因中最早被克隆，但目前在人类仅有一例报道，其余是在哺乳动物病例上发现。Jaspers等发现的是一复合杂合突变。表现的NER损伤效应类似XPF突变，但是该病例在婴儿早期即因发育衰竭而死亡。

XPV互补组

POLH基因位于6p21.1,含有11个外显子。编码713个氨基酸组成的DNA 聚合酶eta，该蛋白功能与错配修复有关。XPV细胞无NER缺陷，但存在跨损伤合成(Translesion Synthesis，TLS)缺陷。XPV互补组患者大约占XP的 21%。患者多见于美国和欧洲。XPV患者尽管有各种皮肤肿瘤但是没有神经系统损害。基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（23）、剪切突变（2）、小片段缺失(9)、小片段插入（5）、大片段缺失(4）、大片段插入（1），共有44种。

XPV在日本也较多见。Tanioka研究16个日本XPV 患者显示皮肤肿瘤平均发病年龄为45岁，而欧美患者在70岁以上。该研究还显示在检测到的突变中，G490T（占39％）是一高频突变。目前XPV没有发现明确的基因型表型关系。通过总结文献报道的XPV 患者得出可能的假设是：基因突变如发生在POLH催化结构域外，症状总是较轻。

二、XP基因诊断策略

XP是常染色体隐性遗传疾病。由于种族在人文、地理环境上存在差异，因而在常见基因型、表型上都有所差异。另外许多种族都有建立者突变,因此基因诊断策略上应该针对世界各地的XP各型发病率不同，优先检测建立者突变和高发的基因突变。目前在中国人群对XP的基因诊断开展还较少，同样对其基因型和表型的关系也缺乏研究。 Yang等在2004年最先产前诊断了一例XPC，其余报道分别为2例XPC和1例XPV。本课题组近期研究了12个汉族XP家系,包括13个患者，仅发现了XPA、XPC、XPG和XPV4个互补组。由于存在众多XP致病基因，为高效经济的基因诊断临床可疑XP患者，结合我们的研究结果及以上概述的XP及相关疾病致病基因的研究进展，我们提出目前汉族人群的XP基因诊断策略。如果一个临床诊断的XP患者伴神经系统损害，那么首先检测XPA的致病基因，然后XPC、XPG和XPV。假如XP患者未伴有神经系统损害，检测顺序则正好相反。若XPA、XPC、XPG和XPV基因突变分析都为阴性，最后检测剩余4型（XPB XPD、XPE和XPF）。

总之，本文概述了核苷酸损伤切除修复缺陷疾病致病基因研究进展，重点是XP诸基因的突变研究和基因型表型关系，目的是为其基因诊断、产前诊断提供帮助。

注:本文内容已发表于《中华医学遗传学杂志》。