高尿酸血症（HUA）经非药物干预疗效不佳时采用药物治疗。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理，逐步调整剂量，避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。北京大学第三医院泌尿外科赵磊

　　一、降尿酸治疗

　　临床上常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类，需根据病因、合并症及肝、肾功能选择药物。

　　药物降尿酸治疗原则（考虑不同的临床表现和相关并发症风险，制订有区别的起始治疗条件和血尿酸控制目标）：

　　（1）起始治疗时机：痛风性关节炎发作≥2次；或痛风性关节炎发作1次，且同时合并以下任何一项：年龄＜40岁、有痛风石或关节腔尿酸盐沉积证据、尿酸性肾石症或肾功能损害（≥G2期）、高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全。

　　治疗目标：血清尿酸（SUA）＜360μmol/L；出现痛风石、慢性痛风性关节炎，或痛风性关节炎频繁发作者治疗目标SUA＜300μmol/L；不建议SUA降至180μmol/L以下。

　　（2）起始治疗时机：痛风性关节炎发作1次；或无痛风发，但出现以下任何一项：尿酸性肾石症或肾功能损害（≥G2期）、高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全；SUA＞480μmol/L。

　　治疗目标：同（1）。

　　（3）起始治疗时机：无相关临床表现，SUA＞540μmol/L。

　　治疗目标：SUA＜420μmol/L；不建议SUA降至180μmol/L以下。

　　（一）抑制尿酸生成药物：该类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成。常用药物包括别嘌醇和非布司他等。

　　别嘌醇：

　　成人初始剂量50～100 mg/d，每2～5周测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50～100 mg，最大剂量600 mg/d。肾功能不全患者起始剂量每日不超过1.5 mg/ eGFR(估算的肾小球滤过率)。G3～4期患者推荐剂量为50～100 mg/d；G5期患者禁用。

　　别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素。HLA-B*5801基因在中国(汉族)、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人，推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用。

　　非布司他：

　　新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。初始剂量20～40 mg/d，2～5周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80 mg/d。因其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全(G1～3期)患者无需调整剂量，重度肾功能不全(G4～5期)患者慎用。

　　不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。

　　（二）促尿酸排泄药物：苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1(URAT1)，抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。

　　苯溴马隆：

　　成人起始剂量25～50 mg/d，2～5周后根据血尿酸水平调整剂量至75 mg/d或100 mg/d，早餐后服用；可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR 20～60 ml/min/1.73 m^2患者推荐50 mg/d；eGFR<20 ml/min/1.73 m^2或尿酸性肾石症患者禁用。

　　服用时须碱化尿液，将尿液pH值调整至6.2～6.9，心肾功能正常者维持尿量2000 ml以上。

　　不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等。

　　（三）新型降尿酸药物：包括尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。

　　尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出。包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凯希(pegloticase)。　

　　拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放化疗所致的HUA。使用拉布立酶可诱发抗体生成而使疗效下降。

　　普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者。普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应。

　　选择性尿酸重吸收抑制剂：RDEA594(lesinurad)通过抑制URAT1和有机酸转运子4(OAT4)发挥疗效，用于单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂仍不能达标的痛风患者，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。服药的同时加强水化，服药前须评估肾功能，G3b～5期患者不建议使用。

　　二、碱化尿液治疗

　　接受降尿酸药物，尤其是促尿酸排泄药物治疗的患者及尿酸性肾石症患者，推荐将尿pH值维持在6.2～6.9，以增加尿中尿酸溶解度。尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。

　　(1)碳酸氢钠：

　　适用于慢性肾功能不全合并HUA和/或痛风患者。起始剂量0.5～1.0 g口服，3次/d，与其他药物相隔1～2 h服用。

　　主要不良反应为胀气、胃肠道不适，长期应用需警惕钠负荷过重及高血压。

　　(2)枸橼酸盐制剂：

　　包括枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾和枸橼酸钠，以前者最为常用。枸橼酸盐是尿中最强的内源性结石形成抑制物，同时可碱化尿液，增加尿尿酸溶解度，溶解尿酸结石并防止新结石的形成。

　　枸橼酸氢钾钠起始剂量2.5～5.0 g/d，服用期间需监测尿pH值以调整剂量。急性肾损伤或慢性肾衰竭(G4～5期)、严重酸-碱平衡失调及肝功能不全患者禁用。

　　三、痛风急性发作期的药物治疗

　　急性发作期治疗目的是迅速控制关节炎症状。急性期应卧床休息，抬高患肢、局部冷敷。尽早给予药物控制急性发作，越早治疗效果越佳。秋水仙碱或非甾体类消炎药(NSAIDs)是急性关节炎发作的一线治疗药物，上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症。急性发作累及1～2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。

　　(1)秋水仙碱：

　　通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。推荐在痛风发作12 h内尽早使用，超过36 h后疗效显著降低。

　　起始负荷剂量为1.0 mg口服，1 h后追加0.5 mg，12 h后按照0.5 mg, 1～3次/d。

　　使用细胞色素P450 3A4酶或磷酸化糖蛋白抑制剂者(如环孢素A、克拉霉素、维拉帕米、酮康唑等)避免使用秋水仙碱。

　　秋水仙碱不良反应随剂量增加而增加，常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，症状出现时应立即停药；少数患者可出现肝功能异常，转氨酶升高，超过正常值2倍时须停药；肾脏损害可见血尿、少尿、肾功能异常，肾功能损害患者须酌情减量。eGFR 35～49 ml/min/1.73 m^2时每日最大剂量0.5 mg；eGFR 10～34 ml/min/1.73 m^2时每次最大剂量0.5 mg，隔日1次；eGFR<10 ml/min/1.73 m^2或透析患者禁用。秋水仙碱可引起骨髓抑制，使用时注意监测血常规。

　　(2)非甾体类抗炎药（NSAIDs）：包括非选择性环氧化酶(COX)抑制剂和COX-2抑制剂两种，若无禁忌推荐早期足量使用NSAIDs速效制剂。

　　非选择性COX抑制剂主要存在消化道溃疡、胃肠道穿孔、上消化道出血等胃肠道不良反应，对于不耐受非选择性COX抑制剂的患者可选用COX-2抑制剂，其胃肠道不良反应可降低50%；活动性消化道溃疡/出血，或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者为所有NSAIDs使用禁忌证。

　　COX-2抑制剂可能引起心血管事件的危险性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。NSAIDs使用过程中需监测肾功能，严重慢性肾脏病(G4～5期)未透析患者不建议使用。

　　(3)糖皮质激素：主要用于严重急性痛风发作伴有较重全身症状，秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限的患者以及肾功能不全患者。

　　全身给药时，口服泼尼松0.5 mg/kg/d连续用药5～10 d停药，或者0.5 mg/kg/d用药2～5 d后逐渐减量，总疗程7～10 d。不宜口服用药时，可考虑静脉使用糖皮质激素。

　　使用糖皮质激素应注意预防和治疗高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等不良反应，避免使用长效制剂。急性发作仅累及1～2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。

　　(4)新药治疗：NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，或者当患者使用上述药物有禁忌时，可以考虑IL-1受体拮抗剂治疗。

　　四、降尿酸治疗初期痛风急性发作的预防

　　由于血尿酸水平波动易诱发痛风急性发作，痛风患者初始降尿酸治疗时应使用药物预防痛风发作。

　　首选口服小剂量秋水仙碱，推荐剂量0.5～1.0 mg/d，轻度肾功能不全无需调整剂量，定期监测肾功能；中度肾功能不全患者剂量减半，0.5 mg隔日1次口服或酌情递减；重度肾功能不全或透析患者避免使用。

　　秋水仙碱无效时采用NSAIDs，使用时关注胃肠道、心血管、肾损伤等不良反应。对于有冠心病等慢性心血管疾病者，应权衡利弊，慎重选用NSAIDs。

　　秋水仙碱和NSAIDs疗效不佳或存在使用禁忌时改用小剂量泼尼松或泼尼松龙(≤10 mg/d)，同时注意监测和预防骨质疏松等不良反应。预防治疗维持3～6个月，根据患者痛风性关节炎发作情况酌情调整。

　　无痛风发作病史的HUA患者接受降尿酸治疗时不推荐使用预防痛风发作药物，但应告知有诱发痛风发作的风险。一旦发生急性痛风性关节炎，应及时治疗，并且考虑后续预防用药的必要性。

　　五、痛风石治疗

　　痛风石患者经积极治疗，血尿酸降至300 μmol/L以下维持6个月以上，痛风石可逐渐溶解、缩小。对于痛风石较大，压迫神经或痛风石破溃，经久不愈者可考虑手术治疗，但患者术后仍须接受规范化综合治疗。