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原创肝癌诊断与治疗进展

2018年04月09日【健康号】张春清阅读 9196

近年来原发性肝癌特别是HCC的研究取得了瞩目的进展。本文主要概述肝癌(以HCC为主)诊断和内科治疗的进展。

原发性肝癌(PLC)以肝细胞癌(HCC)最为多见，是全球常见恶性肿瘤。据最近统计，全球2002年新发病例626,000例，其中我国患者高达55％。PLC在欧洲和美国，HCC的发病率也呈上升趋势，是目前肝硬化患者的首位死因。近年来原发性肝癌特别是HCC的研究取得了瞩目的进展。本文主要概述肝癌(以HCC为主)诊断和内科治疗的进展。

　 一、肝细胞癌的诊断
　肝癌的临床诊断包括血清肿瘤标志物和影像学检查。目前应用于临床的血清标志物主要为甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白变异体(AFP-L3)和异常凝血酶原(DCP)。AFP仍是最常用的血清学指标。对肝炎肝硬化患者和其他特定群体，推荐每6个月进行AFP和超声监测以早期发现HCC已获得。迄今唯一报道的我国的随机对照研究表明，对HBV感染者早期监测，无论肝硬化存在与否，均可提高根治治疗的比例和疗效。在发达国家，目前30％~60％的HCC病例可早期诊断，获得根除治疗。血清学标记物对HCC早期诊断的准确性不高。目前仍在研究的标志物有酶和同工酶(谷氨酰转肽酶II—GGTII，岩藻糖苷酶—AFU等)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、高尔基蛋白73(GP73)等。此外，组织标记物可能为这些肿瘤提供了一个更全面的标准化诊断。全基因组DNA芯片或定量实时RT-PCR研究试图鉴别早期HCC的标记物，如热休克蛋白70(HSP70)、GPC3、端粒酶逆酶(TERT)、丝氨酸/苏氨酸激酶15(STK6)和磷脂酶A2(PLAG12B)等。也有提出包含13个基因组合的指标，包括TERT、TOP2A和PDGFRA。最近报道，基因芯片产生的120个基因标记可鉴别HBV患者中的不典型增生结节和HCC。组织中的蛋白质组学研究迄今尚未发现可提供信息的HCC标记物。近来已提出将3个基因组合(GPC3、LYVE1和survivin)作为早期HCC的诊断，在70多例标本中检验其准确性为85％~95％。因此，目前已经具备了诊断早期小HCC较为精确的方法，而基因芯片分析所检出的新型标记物的有效性仍需验证。
　　近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上PLC的诊断和制定治疗方案提供了可靠的依据。超声检查为非侵入性检查，其操作简单、直观准确、费用低廉，方便无创，广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。特别是近年实时超声造影的发展，其准确性已与CT和MRI相近，对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。多层螺旋CT的分辨率高，图像清晰稳定，CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否邻近组织器官都有重要的诊断价值，因此CT已经成为肝癌诊断重要的常规手段。特别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油栓塞3~4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。磁共振成像(MRI)具有很高的组织分辨率和多参数多方位成像等特点，而且无辐射影响，是又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝脏性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为CT检查的重要补充。正电子发射计算机断层成像-CT(PET-CT)既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用于其他检查后仍未能确诊的患者。
　　国外资料提示，直径＞2cm结节有一项影像学检查阳性、1~2cm结节有2项影像学检查阳性结果一致，即可确立诊断。然而，通过放射学或病理检查难以确定直径＜1cm的微小结节。不典型增生结节与早期肿瘤间的鉴别，也是一个尚未解决的难题。不典型增生病灶中1/3将发展为恶性肿瘤，因此需定期进行影像学随访。

　 二、介入栓塞治疗
　对于不可切除的HCC，动脉栓塞是应用最广的首选治疗。在大血管供血的HCC，肝动脉栓塞可诱发大范围坏死。动脉化疗栓塞的部分缓解率可达15％~55％，并可显著延缓疾病进展及血管。目前强调肝动脉栓塞化疗应超选择插管、MRI动态增强扫描评价肿瘤存活情况、适当延长治疗间隔。荟萃分析显示，栓塞/化疗栓塞可延长HCC患者的期。肝功能代偿、无症状多结节肿瘤、无血管或肝外扩散的患者是最佳候选者，而肝功能损伤或肝功能失代偿(Child–PughB~C)的患者应予排除，因为缺血损伤可导致严重的不良事件。含阿霉素的缓释颗粒的临床II期试验，获得70％的客观缓解率。使用131-I标记的碘化油或Y-90进行内照射已成为中晚期HCC病例的治疗选择，但需要进一步的III期试验以了解该治疗单独或与索拉非尼标准治疗对照的疗效。

　 三、局部消融治疗
　局部消融治疗包括瘤内无水乙醇注射(PEI)、射频消融(RFA)、微波固化(MWCT)、高强度聚焦超声(HIFU)、氩氦冷冻等方法。直径小于3cm的肿瘤中超过80％经皮消融后达到完全缓解，然而，直径3~5cm的肿瘤只有50％达到完全缓解。在接受PEI或RFA治疗的HCC患者系列中，最佳结果是5年率达40％~70％。Child–PughA、非手术治疗的小肿瘤患者(预期获得完全缓解)是PEI和RFA的理想候选者。国内的随机对照研究表明，RFA与局部肝切除术治疗小HCC的率相似。较大肿瘤(3~5cm)、多发肿瘤(3个结节＜3cm)、进展期肝功能损伤(Child–PughB)患者的个体化治疗是合理的。尽管这些治疗获得了较好的结果，但即使作为首选时仍不能取得与手术治疗相同的缓解率和转归。有4项研究比较了RFA与PEI或经皮乙醇注射(PAI)，RFA组的局部复发率无论是作为首要终点或次要终点，均显著低于PEI或PAI组。由于乙醇扩散被肿瘤内纤维间隔和/或肿瘤包膜阻断，从而削弱了该治疗的根治效能，尤其是在＞2cm的肿瘤中。相反，RFA所产生的能量可肿瘤凝固性坏死，产生一个非肿瘤组织的“安全环”，从而可消除未检出的小卫星灶。RFA+PEI联合治疗的疗效(肿瘤控制和长期)优于单独RFA治疗。

　 四、靶向治疗
　　研究表明，肝细胞癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通均呈高表达，在肝细胞癌的发生发展进程中起重要作用，因而是肝癌治疗的潜在靶点。索拉非尼(Sorafenib)是一种口服多激酶剂，一方面通过靶向作用于Raf/MEK/ERK信号传导通中的Raf激酶阻断肿瘤细胞增殖，另一方面靶向作用于VEGFR-2/-3和血小板衍生生长因子受体βPDGFR-β酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应。欧美和亚太地区进行了大规模多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照治疗晚期HCC的临床III期研究，两组患者的病情不同，但取得基本一致的临床结果，索拉非尼治疗欧美和亚太地区晚期HCC患者的中位期分别延长44％和47％(治疗风险比分别为0.68和0.69)，至疾病进展时间分别延长74％和73％(风险比分别为0.57和0.58)，严重不良反应的发生相似且大多安全耐受，从而以充分的循证医学索拉非尼在不同人种、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者中均能取得肯定的疗效。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗联合应用，包括与其他靶向药物联合治疗晚期肝癌、与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期肝癌及根治性治疗(肝切除术或局部消融术)后辅助治疗预防复发等途径。其他靶向药物治疗HCC的临床研究，如埃罗替尼(Erlotinib，EGFR酪氨酸激酶)、舒尼替尼(Sunitinib，同时VEGFR和PDGFR双靶点阻断肿瘤血管生成，肝细胞癌增殖)、依维莫司(Everolimus，mTOR活性，阻断Akt/mTOR信号传导通)、贝伐单抗(Bevacizumab，抗VEGF单抗)等的临床II期研究取得初步疗效。靶向治疗有望为肝癌患者带来新的希望。

　 五、肝癌临床疗效的评价
　随着肿瘤治疗的进展，临床研究的循证医学日益受到重视，对肝癌临床疗效评价的观念也产生了更新和改变。原发性肝癌的治疗不仅需关注肿瘤本身，而且伴随的肝病也严重影响患者的预后，干扰临床疗效的评价。靶向治疗药物的机制研究和临床试验对肝癌疗效的评价提出了II期和III期对照研究中选择首要终点和次要终点的问题。期是III期临床研究评价的首要终点，而在II期临床研究中则是次要终点。辅助治疗研究的首要终点是至复发时间(TTR)。大多数情况下，这些药物的主要作用基本上是细胞生长。因此，II期试验所甄选的首要终点必须能在有临床意义的时段内体现稳定疾病的效应。在II期试验中将至疾病进展时间(TTP)作为首要终点纳入，在III期试验中则作为次要终点。在肝癌的II期和III期试验和临床评价中，客观有效率是一个较次要的替代疗效指标。

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