室管膜瘤（Ependymoma）是儿童颅内常见的脑肿瘤，好发于幕下后颅窝，其中以PFA（posterior fossa group A）亚型的发病率及恶性程度为最高，主要发生在平均年龄为3岁的儿童中。PFA型室管膜瘤复发率较高，2年复发率为80%，10年总体生存率为50%。室管膜瘤目前以手术和放疗为主要的治疗手段，但缺乏有效的化疗药物，尤其是三岁以下的婴幼儿，因无法接受放疗，术后整体预后较差，因此寻找到有效的靶向性的治疗药物成为改善这类患儿预后的希望。

CXorf67（chromosome X open reading frame 67）位于染色体的Xp11.22位置，只有一个外显子，编码503个氨基酸。CXorf67在绝大多数的细胞和组织中都不表达或表达极低，但有报道CXorf67在室管膜瘤的PFA亚型中普遍高表达。团队前期在研究Wnt信号调控DNA损伤修复时，通过磷酸化质谱，鉴定到CXorf67可能参与DNA损伤修复。团队通过系列实验研究发现CXorf67蛋白抑制了DNA损伤修复，并且主要抑制的是同源重组（HR）修复。因此CXorf67普遍高表达的PFA型室管膜瘤中，存在DNA双链修复缺陷即同源重组修复缺陷。

PARP抑制剂作用于CXorf67高表达的PFA型室管膜瘤的原理图[2]

PARP抑制剂Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) 可以利用协同致死原理杀死肿瘤细胞。当PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复时，DNA复制产生双链，如果此时关乎细胞的双链修复即同源重组（HR）修复发生缺陷，那么细胞就无法进行DNA修复，从而导致细胞死亡（PFA型室管膜瘤已证实存在HR修复缺陷）；而正常的人体细胞有完整的HR修复机制，所以不会被杀死，这是PARP抑制剂靶向治疗的原理。PARP抑制剂目前已被批准应用于治疗多种存在HR修复缺陷的肿瘤，团队研究人员通过建立PFA型室管膜瘤原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型等实验，发现CXorf67高表达导致的HR抑制会增强PFA型室管膜瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性，如果和放疗联合效果更加显著。该研究成果已在国际权威肿瘤杂志Cancer Cell （IF31.7）上发表。以上研究揭示CXorf67作为一个重要的生物标志物，可以用于临床指导颅内PFA型室管膜瘤（H3K27me3-）采用PARP抑制剂的靶向性治疗。

目前复旦大学附属儿科医院神经外科正在推广PFA型室管膜瘤靶向治疗的临床运用，开展了全球首个PFA型室管膜瘤靶向治疗临床试验，前期的用药证明，PARP抑制剂可以有效抑制PFA型室管膜瘤的生长，并能达到减瘤的效果，这是PFA型室管膜瘤治疗的一个重大的突破。欢迎广大PFA 型室管膜瘤患儿来我院咨询。

靶向治疗负责人：李昊主任（门诊时间：周二上午，周四上午 特需门诊），余建忠主治医师（门诊时间：周二上午，周五下午，周六上午 脑肿瘤靶向治疗门诊）。

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案例一