赵治涛副主任医师山东省立第三医院疼痛科

带状疱疹是由水痘－带状疱疹病毒感染引起的一种以沿神经分布的群集疱疹和神经痛为特征的病毒性皮肤病。神经痛为本病的重要特征，一部分患者疱疹消退后仍然存在被侵犯部位神经痛，可能持续数月、数年甚至数十年，称之为带状疱疹后神经痛（postherpeticneuralgia，PHN）。其发病率与年龄相关，即年龄越大越容易发生带状疱疹后神经痛，故老年人多发。流行病学资料显示小于40岁患者很少发生，60岁以上患者发生率约为50％，70岁以上患者发生率约为75％，大约10％～25％的后遗神经痛患者疼痛可持续超过一年[1]。由于此种神经痛严重影响患者的生活，治疗非常棘手，故如何进行有效的治疗，以改善患者的生活质量，一直是国内外研究的重要课题。
一、PHN的诊断
  （一）PHN的定义
  文献资料中对于带状疱疹后神经痛的定义颇有争议。一种定义是急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛超过1个月者，另一种定义是指急性期后持续疼痛超过3个月（即出疹开始4个月）者。Dworkin和Portenoy提出将带状疱疹性疼痛分为三个时期定义得到众多学者的认可，即急性期、亚急性期和慢性期。急性期：带状疱疹急性痛，定义为出疹最初30天内产生的疼痛；亚急性疼痛：急性期后持续疼痛未超过3个月者；慢性期（即PHN）：急性期后持续疼痛超过3个月（即出疹开始4个月）者。这一分期方法与国际慢性疼痛综合征疼痛分类协会对急、慢性疼痛的时间间隔划分趋于一致，也与将PHN定义为慢性疼痛综合征的观点相吻合[2,3]。国际指南建议在这一分期方法基础上再加上NRS≥3分[3]。
  （二）PHN的病理生理改变
  PHN患者自周围神经末梢至中枢神经系统都存在一系列病理生理改变[4]。1.外周改变：光学显微镜下，PHN患者病变阶段背根神经节可见炎症反应、细胞减少、胶原沉着及瘢痕形成。外周神经的炎性反应可以持续数周甚至数月，导致脱髓鞘、Wallerian’s退行性改变、甚至硬化。2.中枢改变：PHN患者的脊髓背角亦有明显的退行性变化。影像学和尸体解剖研究显示，PHN患者脊髓背角萎缩，而这种现象究竟是脊髓炎性反应的直接结果，还是由于突触连接导致的退行性变尚不清楚。
  （三）疼痛发生的可能机制
  疱疹后神经痛的可能机制可以分为外周机制、中枢机制和免疫机制。
  外周机制：1.损伤的外周传入纤维的异位放电。研究证实疱疹急性期病毒即损伤了初级传入感受器，受损神经完整性遭到破坏，导致其跨膜离子通道的组成、分布和功能特性发生变化，从而产生异常的电冲动，向脊髓行成自发性疼痛。2.神经元冲动信号的交互混传即“Cross-Talk”现象。损伤的神经元或神经纤维因脱髓鞘而绝缘作用减弱，神经元或纤维的兴奋常可扩散混传至临近神经元或纤维，形成反复发放冲动的环路，放电神经元的数目和放电频率被不断放大，从而引起痛觉超敏[5]。3.交感神经对损伤神经元的兴奋作用。
  中枢机制：1.脊髓背角神经元的敏化。2.脊髓抑制性神经元的功能下降。3.背角神经元的“出芽”现象[5]。4.中枢敏化。外周的传入减少导致相应的中枢神经元电活动增加，这是一种适应机制，是对初级感觉神经元数量减少的一种功能代偿。一旦中枢敏化形成，即使是轻微的非伤害性刺激都可以通过Aδ及Aβ纤维信号传导兴奋低阈值机械感受（low-thresholdmechanoreceptive，LTM）神经元引起脊髓背角疼痛信号的产生。
  免疫机制：研究显示PHN患者外周血CD3、CD4明显下降，CD8水平上升，CD3、CD4明显下降会引起严重的自身免疫功能紊乱，CD8水平的增加有强化免疫抑制的作用。因此提示PHN的发生与患者机体T淋巴细胞亚群功能的降低关系密切[6,7]。
  （四）PHN的临床表现
  急性期皮疹愈合后，病变区皮肤常呈现红色、暗红色或褐色。这些色泽消失后，常遗留灰白色的瘢痕。有时，可发生严重疼痛而无瘢痕遗留。瘢痕区一般至少表现为感觉减退，并常出现感觉消失，但是触摸刺激常引起明显的浅表组织痛（触诱发痛），伤害性刺激可引起疼痛增强（痛觉过敏），或者对触摸的敏感程度增加（感觉过敏）。瘢痕区的疼痛分为两种类型：一种是稳定的烧灼样痛或酸痛，另一种是阵发性电击样疼痛[8]。这两种类型的疼痛均可自发出现，而且常因与病变皮肤的刺激而加重，如极其轻微的衣物摩擦甚至风吹。对皮肤施加重压反而可以减轻患者的疼痛。有些患者描述有无法忍受的瘙痒感、蚁走感或麻木痛。除衣物接触刺激以外，这些症状还可因体力活动、温度变化和情绪改变而加重。往往长期慢性疼痛反复治疗效果又不理想，患者生活质量显著降低。
  （五）PHN的诊断依据
  PHN主要依靠病史和疼痛特点确立临床诊断。有明确的带状疱疹病史，疱疹愈合后皮损区域遗留有明显的慢性神经病理性疼痛，病程超过3个月，PHN的诊断即可以成立[2,3]。对于隐匿性带状疱疹后遗神经痛的诊断应非常慎重，需细致检查排除其他可能的疼痛病因。
二、PHN的治疗
  （一）PHN的治疗目标
  由于目前尚缺乏针对PHN的特效药物和特效治疗方法，因而任何治疗方法或综合治疗方案对PHN的疗效都有限，完全消除疼痛不切实际。故临床上PHN的治疗目标为：控制日间疼痛改善功能活动，缓解夜间疼痛改善睡眠[2]。
  （二）PHN的药物治疗
  带状疱疹后神经痛的治疗包括药物及非药物治疗。药物治疗方案已趋于成熟，2010年版欧洲神经科学联合学会协作组[9]指南推荐：三环类抗抑郁药、抗癫痫药及外用利多卡因制剂为一线用药；强阿片类镇痛药及曲马多为二线用药；外用辣椒素和口服丙戊酸钠为三线药物。1.三环类抗抑郁药可通过阻滞去甲肾上腺素及5－羟色胺再摄取从而抑制脊髓神经元达到减轻疼痛的效用。常用药物有阿米替林、去甲替林、文拉法辛、地昔帕明及马普替林。临床上以阿米替林及去甲替林镇痛效果佳。主要不良反应为抗胆碱能不良反应，如嗜睡、口干、便秘、食欲增加，偶尔发生视物模糊、尿潴留、青光眼及情绪改变。2.抗癫痫药疗效与神经元膜稳定性有关，可通过减少神经元的异常放电而减轻疼痛[5]。此类药物包括卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁及普瑞巴林等。加巴喷丁及普瑞巴林常用且效果较好，卡马西平效果较差仅用于主诉撕裂样疼痛较重的患者。主要不良反应有头晕、恶心、呕吐、困倦嗜睡等。3.外用利多卡因制剂有贴剂和软膏，由于费用较高，临床常用于疼痛异常敏感的小片皮肤。4.常用强阿片类镇痛药有吗啡缓释片、羟考酮缓释片及芬太尼透皮贴剂，可通过激动中枢神经系统阿片受体而发挥镇痛效应。此类药物对于PHN的疗效明显弱于对伤害性疼痛的治疗效果。长期用药应严密关注其便秘、小便困难等不良反应，及时对症处理。5.曲马多为弱阿片受体激动剂，常见不良反应有头晕、恶心、嗜睡等。6.外用辣椒素制剂有软膏及贴剂，可通过激活周围神经C纤维和A纤维的辣椒素受体（又称香草醛体，VanilloidReceptor，VR1），引发P物质的释放并阻断其合成，最终耗竭神经末梢的P物质和其他神经递质，减少或消除疼痛刺激从周围神经到中枢神经的传递而起到镇痛作用。常见不良反应为用药局部的烧灼感。7.丙戊酸钠作用机理尚未完全阐明。动物实验研究显示能增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质γ－氨基丁酸（GABA）的浓度，降低神经元的兴奋性。常见不良反应表现为腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛、月经周期改变等[10-12]。联合用药方案推荐三环类抗抑郁药＋加巴喷丁，以及加巴喷丁＋阿片类药[9]。
  （三）PHN的非药物治疗
  非药物治疗虽然种类较多，但很多方法的疗效并没有得到普遍认可，国内外众多学者正在进行相关研究。
  1.皮内阻滞
  皮内阻滞是将极低浓度的消炎镇痛液（配方2％利多卡因5mL＋甲钴胺注射液1.0mg＋地塞米松癸酸酯2～4mg＋0.9％氯化钠注射液30～50mL，药量视治疗范围而定）注射于病变区皮内，形成相连的直径1.5cm左右的皮丘，阻滞游离感觉神经末梢而达到治疗作用。皮内阻滞可阻断感觉纤维的疼痛传导，打断疼痛的恶性循环，同时也阻断反射性交感神经系统亢进作用，促使局部血管扩张，改善血液循环，促进组织功能恢复。此种方法因简单易行、安全有效而在临床上应用较广，对于皮肤触诱发痛及痛觉过敏具有明显的治疗效果，尤其是在急性期和亚急性期效果尤著[13]。
  2.神经阻滞
  神经阻滞是指在颅神经节（脊神经节）、颅神经（脊神经）、交感神经节等处注入药物，或用物理方法给予刺激，阻断神经传导功能。神经阻滞方法选择性地阻断所需神经，与全身给药作用于全身不同，用最少的药量达到治疗作用[14-16]。神经阻滞术是对PHN的非药物治疗中应用最广泛的技术，尽管它对急性期的疼痛效果更好，其效果存有争议。有专家建议在X线引导下进行，而依赖骨性标志定位的传统方法风险较大。部分患者主诉在神经阻滞后疼痛加剧，可能与局麻药失效、患者突然经历由无痛到有痛的过程有关。依据疼痛部位不同，可选用肋间神经阻滞（胸背部及腹部疼痛）、枕神经阻滞（枕部疼痛）、三叉神经分支阻滞（额部及面部疼痛）、蝶腭神经节阻滞（上颌疼痛伴流泪流涕患者）、星状神经节阻滞（头面部疼痛尤其是眼部疼痛患者）、奇神经节阻滞（会阴部疼痛）、选择性脊神经阻滞（胸背部、腰腹部及下肢部疼痛）、颈丛神经阻滞（颈部、枕部及上肢部疼痛）、臂丛神经阻滞（上肢部疼痛）、腰骶丛神经阻滞（腰部及下肢部疼痛）、侧隐窝神经根阻滞（躯干及下肢部疼痛）、骶管阻滞（下肢及会阴部疼痛）等。我科选择性脊神经阻滞应用较多，认为该方法镇痛确切，用药量少，安全性高，不良反应罕见。尤其是在胸段，我们以此方法替代了椎旁神经阻滞，安全性明显提高，未出现气胸等并发症病例。现将具体操作步骤简要介绍如下。  选择性脊神经阻滞：选择性脊神经阻滞（SelectiveSpinalNerveBlock，SNB）[17]是指在椎间孔外口即脊神经出椎间孔处选择性阻滞单根或多根脊神经，以达到定位诊断及治疗作用的神经阻滞方法。该方法适用于受累脊神经的定位诊断以及病变累及背根神经节或／和椎间孔外口处脊神经的靶向治疗。具体操作方法为患者取俯卧位或健侧卧位，C臂X线机透视下定位怀疑受累神经出椎间孔处，即正位显像椎体外下角外侧为目标点；进针点选择目标点外侧3～4cm处。自定点垂直进针至皮下，调整进针方向，向内侧深在的椎间孔外口目标点穿刺。直至正位显示针尖位于椎板外切迹处，侧位显示针尖位于椎间孔上份，前后居中，表明针尖正确到位。固定针头，拔出针芯，注射碘海醇1mL，可见造影剂沿出孔神经鞘呈带状分布，如图1-3所示。以0.9％氯化钠注射液2mL冲开造影剂后，再注射2％利多卡因1mL，观察10分钟，若原有疼痛消失，原有疼痛部位感觉减退，则证实所阻滞神经为病变受累神经。PHN患者每点再注射消炎镇痛液2mL（配方：2％利多卡因3mL＋甲钴胺注射液1mg＋地塞米松癸酸酯4mg＋0.9％氯化钠注射液4mL共计10mL）。重复治疗需间隔1周。应用该方法有效但疗效不能巩固的患者可考虑行背根神经节脉冲射频调节术。