优化质子泵抑制剂使用，提高幽门螺杆菌根除的新思路？

原创：消化界  消化界  今天


幽门螺杆菌（Hp）是一种微需氧革兰阴性细菌，定植于胃内，与胃炎、消化性溃疡和其他胃部恶性疾病（胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）显著相关。因此，迅速根除Hp可能治愈一些胃部非恶性疾病并阻止胃癌的发生发展。

几十年前，人们还认为胃是一种“无菌”器官，胃酸营造的酸性pH值可以抑制任何细菌的生长。然而，Hp的发现推翻了这一观点。Hp通过将尿素酶分解为二氧化碳和氨将自身定植在胃内。尿素酶是一种碱性分子，能够抵消覆盖胃壁的中性黏蛋白层之下的酸性环境。因此，Hp的存活和生长密切依赖尿素酶对该部位的胃内pH的影响。实际上，已经观察到处于营养繁殖期的Hp才对抗生素敏感。Hp在近乎中性的环境中（pH6~7）进入复制期，而在酸性环境中（pH3~6）则变成抵抗抗生素的球体形式。

基于这些发现，Hp根除治疗中借由质子泵抑制剂（PPI）来升高胃内pH至关重要，因为酸抑制作用不足可能会使Hp保持非复制形式，不易受抗生素影响。这种机制可以解释某些与细菌耐药无关的治疗失败案例。PPI的另一个相关属性是减少胃内细菌负荷的能力，从而增加根除成功率。也有研究提示细菌载量高者对抗生素的抵抗更大。

那么，问题来了，Hp根除治疗方案如何通过优化PPI的使用来提高根除率呢？让我们通过一些研究结果提供一些PPI临床优化技巧吧。

Hp根除方案中PPI的
最佳剂量如何？

MaastrichtV指南建议PPI高剂量，相当于奥美拉唑20mg，兰索拉唑30mg，泮托拉唑40mg或雷贝拉唑20mg，每日两次。低剂量PPI的效果不佳，这一观点在2015年意大利指南中明确提出。因此，临床中也会使用到非常高的剂量，即常规量加倍或多次给药。

DeFrancesco等的研究表明，采用14天三联疗法的40mg艾司奥美拉唑患者的根除率高于20mg埃索美拉唑组（根除率81.9%vs.73.9％）。泰国的一项研究则证明，包含60mg和标准剂量兰索拉唑的10天三联疗法或序贯疗法组的根除率相当（80％vs.85％）。另外，目前研究热点双联方案中也涉及到高剂量PPI：一项荟萃分析表明，这种方案在挽救治疗中使用时，根除率与指南推荐的方案相当（总体根除率为81.3％vs.81.5％，OR=1）。中国台湾的一项研究表明，以艾司奥美拉唑40mgtid加阿莫西林750mgqid进行的优化双联方案的Hp根除率为91.7％，尽管高于标准方案的86.7%，但是两者差异无统计学意义（P=0.21）。

最新证据表明，Hp根除方案中，增加PPI剂量可能与增加其他抗生素具有相似的功效。一项包含7项研究的荟萃分析纳入了7d三联疗法与标准剂量或高剂量PPI的文章，结果显示高剂量PPI方案的根除率显著更高（82％vs.74％，OR=1.09，P=0.03）。表1总结了其他类似的头对头试验。如图所示，在大多数情况下，剂量递增，根除率会有小幅增加，而不良事件发生率没有变化。

Ormeci等的研究强调了剂量加倍的效用，该研究表明，标准剂量雷贝拉唑或泮托拉唑三联方案失败患者以高剂量PPI同样的三联方案重新给药后根除率上升。由此推测，部分患者的治疗失败原因并非抗生素耐药，而是酸抑制不足。

表1.高剂量和标准剂量PPI的根除方案研究总结


PPI预处理是否影响
Hp根除效果？

关于PPI进行预处理是否会影响Hp根除方案的疗效，目前存在相互矛盾的结果。基于PPI缓慢达到稳定状态和最佳血药浓度的假设，可以假设在开始使用抗生素之前用这些药物进行预处理可以提高治疗效果。Janssen等的研究提示，在进行第四次根除治疗之前，用PPI（兰索拉唑30mg，每天两次）进行三天预处理，反而降低了根除率（66％vs.84％）。作者认为，PPI可能诱导Hp呈球状持续存在，对抗生素的抵抗力增加。其他研究报道，预处理并未影响治疗结果。

不同品种的PPI
疗效相同？

PPI的功效与服药者的细胞色素P450（CYP）酶活性的剂量、剂型、给药频次和遗传差异皆有关。

McNicholl等的荟萃分析比较了一代PPI（奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）与二代PPI（雷贝拉唑和艾司奥美拉唑）的疗效。研究分析了35项研究和5998例患者，主要发现由于二代PPI具有更高的抑酸能力，在根除率也具有更大优势。艾司奥美拉唑的根除率高于一代PPI[82.3％vs.77.6％；OR＝1.32（95％CI：1.01~1.73）]；雷贝拉唑也显示出比一代PPI更好的结果[80.5％vs.76.2％；OR＝1.21（95％CI：1.02~1.42）]。艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的根除率相近，分别为78.7％和76.7％，OR＝0.90（95％CI：0.70~1.17）。

PPI的肝脏代谢是一个相关参数。参与PPI代谢的主要酶是CYP2C19和CYP3A4。CYP2C19的活性存在遗传差异。产生最大量这种酶的患者称为“纯合广泛代谢者”（HomEM）；而“杂合子广泛代谢者”（HetEM）是一种野生型和一种突变型等位基因的携带者。“不良代谢者”（PM）则有两个“功能丧失”变异等位基因。PM与HomEM之间的PPI药代动力学特性存在显著差异。研究提示，在PM患者中，包含一代PPI的治疗方案具有更高的根除率趋势，而EM患者则可通过包含新一代PPI的治疗方案获得更高的根除率。这样的结果可能是CYP2C19对雷贝拉唑或艾司奥美拉唑的三联疗法无明显影响。实际上，雷贝拉唑是通过非酶途径代谢的，CYP2C19的参与很少，而艾司奥美拉唑只有很少的首过代谢，通过CYP2C19的羟基化较弱。

新型PPI研究进展

Vonoprazan（VPZ）是最近在日本上市的一种用于治疗酸相关疾病的分子。VPZ是存在于胃壁细胞腔膜上的H+/K+-ATPase的竞争性抑制剂。结合力比常规PPI强得多。与其他PPI相比，VPZ具有另外两个药理优势：由于质子泵的解离动力学较慢，因此不需要通过胃酸进行药理激活来抑制酸的分泌，并且半衰期更长。另一个特点是起效迅速：PPI通常需要75~100小时以上才能达到最大的胃酸抑制作用，而VPZ则可以快速、有效且持久地抑制胃酸。

对10项研究的荟萃分析共纳入10644例患者，结果表明，一线三联使用VPZ，Hp的根除率为87.9％，传统PPI的根除率为72.8％（OR＝1.19，P＜0.001）。随机对照试验也证实，在根除Hp方面VPZ效果优于常规PPI方案。但目前还未涉及日本地区外的人群研究，其疗效仍有待其他大规模研究进一步证实。

总结
文献证据明确提示，强烈抑制胃酸分泌对于Hp的根除至关重要。因此，临床中需使用一些技巧来优化根除率。目前的研究提示，最大剂量的给药似乎可以改善治疗效果。预处理似乎无效，因此不建议使用。PPI种类的选择中，二代PPI可能更有效，因为其代谢较少依赖CYP2C19。新型PPIVPZ显示出很好的疗效，但是当前数据都来自日本，因此需要在其他区域进一步验证其疗效。

在抗生素耐药不断增加的时代，提高根除率的策略随之减少。在发现新的抗生素之前，基于药敏试验结果来选择抗生素可能是一个明智的举措。但是我们也可以换个思路，绕过抗生素耐药的问题，通过PPI优化，使用疫苗、益生菌或天然药物增加根除率。本文的总结也提示，功效强大的PPI可能是对抗Hp的另一种有力武器。

翻译编辑自：IerardiE,LosurdoG,FortezzaRFL,PrincipiM,BaroneM,LeoAD.OptimizingprotonpumpinhibitorsinHelicobacterpyloritreatment:Oldandnewtrickstoimproveeffectiveness.WorldJGastroenterol2019;25(34):5097-5104