原发性血小板增多症患者症状不重，有隐秘性，治疗较简单，发高质量的文章不多，所以常被忽略或漏诊，临床诊疗较不规范，常脑梗后才发现，为引起关注特作此科普。

血小板增多的危害？

血小板增多可导致血栓，最常见的是脑梗，许多患者都是先发现脑梗，后发现血小板增多，所以每年体检还是必须要做。

血小板增多是什么导致？

感染、炎症、缺铁性贫血以及血液科肿瘤等，最常见的是慢性骨髓增值性肿瘤-原发性血小板增多症，详见以下诊断。

原发性血小板增多症（ET）如何诊断？

根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 标准诊断需要以下所有4个主要标准或前3个主要标准加上次要标准[1]:

主要标准

●血小板计数 ≥450x10^9 /L （如果数值不是太高，如不大于800-1000X10^9/L,一般动态观察3个月，如果3个月内血小板低于450x10^9 /L，不建议您做以下检查，建议动态观察，应激所致暂时性可能性大；如果血小板进行性上升，或持续高，无继发血小板升高因素，建议您尽早做以下检查）

●骨髓活检显示主要是巨核细胞增多，并伴有大量增大的成熟巨核细胞和超分叶核。中性粒细胞的粒细胞生成或红细胞生成没有显着增加或左移，网状纤维很少有或轻微增加（1 级）。

●不符合BCR-ABL阳性慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其他骨髓性肿瘤的标准。

●JAK2（含JAK2V617F和12，13外显子等，占60%-65%）、CALR（20 %-25%）或MPL突变（5%）阳性（以上三种基因均阴性的占10-15%）。

次要标准

●证明另一种克隆标记（ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF2或SRF3B1突变）

或没有可识别的血小板增多原因（例如，感染、炎症、缺铁性贫血）

（曾有脑梗后长期血小板升高患者，检测基因三阴，有医生说没事，结果来门诊骂我黑心，瞎做检查，如果您看到此文，您血小板长期高，无其他引发血小板增多因素，您也是ET患者）

ET的临床表现

●中位血红蛋白 – 137g/L（91-168）

●中位白细胞计数 – 9x10^9/L（4.1 至 25.2）

●中位数血小板计数 – 1000x10^9/L（范围 454 至 3460）

●可触及的脾肿大——35%

●血栓形成史 – 21%

●血管舒缩症状——13%

●流产史 – 11%（仅限女性患者）

●出血史 – 9%

血管舒缩症状

13% 至 40% 的 ET 患者出现。国内教科书未曾描述，症状如下:

●头痛

●头晕目眩

●昏厥

●非典型胸痛

●肢端感觉异常

●网状青斑

●红斑性肢痛症（手脚灼痛，伴有红斑和发热）

●暂时性视觉障碍（例如，一过性黑蒙、闪烁的暗点、眼科偏头痛）

应用阿司匹林治疗。

原发性血小板增多症是否遗传？

虽然大多数不遗传，但已发现了 ET 发病率增加的家族，受影响的成员具有相同或不同的突变，甚至不同的骨髓增殖性肿瘤类型[2, 3]。家族性病例被认为是由于获得体细胞突变的遗传倾向，而不是直接遗传种系突变。

ET与血栓

血栓形成的国际预后评分(IPSET) 如下[4]：

●高危疾病– 任何年龄的血栓形成史和/或年龄 >60 岁且JAK2 V617F 突变，需全身抗凝和/或小剂量阿司匹林。

●中危疾病– 年龄 >60，未检测到JAK2突变，且无血栓形成史，仅阿司匹林预防血栓

●低风险疾病– 年龄≤60 岁且JAK2突变且无血栓病史，仅阿司匹林预防血栓

●极低风险疾病– 年龄≤60，未检测到JAK2突变，且无血栓形成史，是否阿司匹林预防意义待定

虽然心血管危险因素的存在（即糖尿病、高血压和当前吸烟）未纳入 IPSET 血栓形成评分，但在决定整体治疗策略时需考虑这些因素，包括有关使用阿司匹林的建议。

治疗

血管舒缩症状，通常可以使用低剂量阿司匹林（40 至100 毫克/天，口服，每天一次或两次）来控制[5]，低剂量阿司匹林还可以降低复发性动脉血栓形成事件的风险，并且可能有益于那些有心血管危险因素（高血压、糖尿病、主动吸烟）的患者。

低于 100 毫克/天的阿司匹林剂量和避免使用非甾体抗炎药可能会减少 ET 患者的出血并发症[6]，阿司匹林不能给与伴有获得性血管性血友病患者，国外统计10%以上慢性骨髓增值性肿瘤患者伴有获得性血管性血友病[7]，国内血管性血友病经常漏诊漏查，如患者出血增多，需完善vWF活性及抗体，以除外获得性血管性血友病。

降细胞治疗根据威廉姆斯血液病，60岁以下首选干扰素，有可能使JAK2基因转阴，无增加白血病概率，但副作用如同感冒一样，疲劳、畏寒、寒战、发烧，一般仅前2次应用，所以前2次用药前1小时一定口服退烧药和抗组胺药，减轻寒战和发热。不推荐长效干扰素，主要是太贵，不值得，如便宜后或不在乎钱，可选；60岁以上首选羟基脲，此药可口服，方便便宜，但长期应用使白血病发病率升高（2-5%可能，而一般人群为十万分之一）。如果年龄较大，可耐受干扰素，亦可选用。如果年龄较轻，应用干扰素引发抑郁，需避免应用。

阿那格雷国内无药，不阐述。

单采血小板紧急情况可考虑。

JAK2抑制剂和移植目前未被指南和教科书推荐。

孕妇和备孕期间如何治疗

孕妇干扰素和低剂量阿司匹林拥有更低的死产率。如想备孕，建议先暂停治疗，尽快怀孕，可考虑试管婴儿，怀孕后以后根据血小板逐渐用回干扰素。怀孕期间定期检测胎儿是否正常。

预后

评估 ET 生存率的大型研究包括：

●原发性血小板增多症的国际预后评分 (IPSET) 来自 891 名严格按照世界卫生组织标准诊断的患者，并在两个独立的队列中得到验证[8]。

根据以下三个特征为患者评分：年龄≥60 岁（2 分）、白细胞（WBC）计数≥11X10^9/L（1 分）、血栓形成史（1 分）。

中位存活率如下：

•低风险（总分 0；48% 的患者）——未达到统计结果

•中等风险（总分 1 或 2；47% 的患者）——24.5 年

•高风险（总分 3 或 4；5% 的患者）——13.8 岁

●一项对 605 名 ET 患者进行的单一机构研究中位随访时间为 7 年，报告有 155 人死亡 (26%)[9]。在多变量分析中，以下因素被确定为预测较差生存的独立危险因素：

•低血红蛋白水平（女性 <120 g/dL，男性 <135 g/L）

•年龄≥60岁

•白细胞计数升高（≥15X10^9/L）

•抽烟

•糖尿病

•既往静脉血栓形成

基于年龄、低血红蛋白和白细胞增多的风险分层确定了三个不同风险组的中位生存期，如下所示：

•低风险（无风险因素；43% 的患者）——23 岁

•中等风险（一个风险因素；41% 的患者）——17 岁

•高风险（两个或三个风险因素；17% 的患者）——9 年

●对来自同一机构的 322 名患者进行的一项研究开发了一个简化模型，其中仅包括诊断时的年龄和 WBC 计数[10]

该研究发现以下三个风险组和中位生存期：

•低风险（年龄 <60 且 WBC 计数 <15X10^9/L）——25 岁

•中等风险（年龄≥60 或 WBC 计数≥15X10^9/L）– 17 岁

•高风险（年龄≥60 且 WBC 计数≥15X10^9/L）——10 年

主要参考文献

[1].   Arber D A, Orazi A, Hasserjian R, etc. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-405.

[2].   Rumi E, Passamonti F, Della Porta M G, etc. Familial chronic myeloproliferative disorders: clinical phenotype and evidence of disease anticipation[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2007, 25(35): 5630-5.

[3].   Rumi E, Harutyunyan A S, Pietra D, etc. CALR exon 9 mutations are somatically acquired events in familial cases of essential thrombocythemia or primary myelofibrosis[J]. Blood, 2014, 123(15): 2416-9.

[4].   Barbui T, Vannucchi A M, Buxhofer-Ausch V, etc. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia[J]. Blood cancer journal, 2015, 5(11): e369.

[5].   Michiels J J, Koudstaal P J, Mulder A H, etc. Transient neurologic and ocular manifestations in primary thrombocythemia[J]. Neurology, 1993, 43(6): 1107-10.

[6].   Colombi M, Radaelli F, Zocchi L, etc. Thrombotic and hemorrhagic complications in essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients[J]. Cancer, 1991, 67(11): 2926-30.

[7].   Acquired von Willebrand's disease in the myeloproliferative syndrome[J]. Blood, 1985, 65(6): 1562-3.

[8].   Passamonti F, Thiele J, Girodon F, etc. A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis: a study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment[J]. Blood, 2012, 120(6): 1197-201.

[9].   Gangat N, Wolanskyj A P, McClure R F, etc. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients[J]. Leukemia, 2007, 21(2): 270-6.

[10].  Wolanskyj A P, Schwager S M, McClure R F, etc. Essential thrombocythemia beyond the first decade: life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors[J]. Mayo Clinic proceedings, 2006, 81(2): 159-66.