砷剂治疗非急性早幼粒细胞白血病之恶性血液病的临床观察

                                                                      北京大学第一医院血液内科王文生

王文生   邱志祥   李渊   岑溪南   任汉云

（北京大学第一医院血液内科，北京  100034）

[摘要]：目的  观察亚砷酸治疗非急性早幼粒细胞白血病（APL）之恶性血液病的疗效和毒副作用。方法  分析亚砷酸在治疗5例非霍奇金淋巴瘤（NHL）、1例多发性骨髓瘤（MM）、3例骨髓异常增生综合征（MDS）中的疗效和毒副作用。结果  NHL患者2例CR，1例PR；MM患者1例无效； MDS患者1例达到细胞遗传学缓解。毒副作用有骨髓抑制、发热、皮疹、胸腔积液、肾功能损害等。结论  可以看到亚砷酸治疗非APL恶性血液病有效的趋势。

[关键词]  砷剂；恶性血液病；治疗

Clinical analysis of the effect of arsenic trioxide on treating non-APL hematologic malignancy

WANG Wen-sheng, QIU Zhi-xiang, LI Yuan, et al

(Department of Hematology, Peking University First Hospital,Beijing100034,China)

    [Abstract]  Objective  To investigate the clinical efficacy and toxicity of arsenic trioxide on treating non-APL hematologic malignancy.  Methods  Analyzed the treatment effects and side effects in 5 cases of NHL,1 case of MM and 3 cases of MDS.  Results  2 cases achieved CR and 1 PR in 5 NHL, respectively, 1 NR in MM, 1 case achieved cytogenetic remission in 3 MDS. The side effects of arsenic trioxide were arrest of bone marrow, fever, skin rash, hydrothorax, impairment of renal function.  Conclusion  Arsenic trioxide tended to be effective on treating non-APL hematologic malignancy.   

目前，砷剂已成为APL治疗的首选药物之一，对于其抗肿瘤机制的研究也越来越深入，实验室研究证实砷剂的抗肿瘤作用主要表现在诱导肿瘤细胞凋亡、抗血管增生和抗转移作用以及其原浆毒作用，基于以上观点，砷剂对于其他肿瘤也应有效。国外关于砷剂治疗非APL恶性血液病的报道已不少见[1~3]，但国内报道相对少见[4]。在此，对我科自2004年7月~2005年8月应用砷剂治疗9例非APL恶性血液病患者的疗效及其毒副作用进行总结和分析。

                           资料与方法

1.病例资料：从2004年7月~2005年8月共观察9例病人，其中男8例，女1例；年龄： 43~78岁，中位年龄62岁；病程从3月~11年；病种： NHL 5例，为难治复发病例，

MM 1例，属难治病例，MDS 3例，均为初治病例。

2.给药方法：亚砷酸10mg/日静脉点滴，28天一疗程，有些病人因毒副作用而中途停药,

其中3例NHL，采用先化疗，再用砷剂序贯治疗的方法；1例MDS，先采用28天长疗程，很好耐受，用药间隔28天，后改为14天短疗程，间隔14天；1例MDS，采用每周连续5天×2周，间隔2周再进行下一周期；有3例次完成28天治疗，其余用药7~20天不等，终止治疗原因为发热、过敏反应、肾损害。

                   表1    9例患者砷剂用药前相关资料

1    NHLIIIB    弥漫大B    17月      CHOP/CHOP+VP16/ ESHAP方案均敏感但很快

      62/M                                   复发，放疗效果不满意。

2    NHLIVA    弥漫大B    17月      CHOP/+BLM/+VP16/+MTX/+CD20单抗疗效较

      78/M                                    差，逐渐进展为淋巴细胞白血病。

3    NHLIVA    弥漫大B    11年      初治：CHOP/+BLM/+VP16/+VM26/放疗， CR

      61/M                复发11月   复发：ESHAP/+CD20单抗达CR，但很快复发，全身遍布皮下结节。

4    NHLIVB    弥漫大B    5年       初治：CHOP/+VP16/ ESHAP/放疗，达CR 

      77/M                复发23月   复发：ESHAP/CMOP/COP+L-ASP/放疗，进展为腹膜后巨大包块，局部静脉及淋巴管回流受阻，外阴部及下肢严重水肿。

5    NHLIIIB    弥漫大B     3月      CHOP/+BLM/+VP16方案效差。

      52/F

6    MMIIIBλ    未取       13月     CEP/VAD/VMD/VEMCD/局部放疗，反应停

43/M                               过敏，肾功能损害减轻但难以恢复，

                       M蛋白反复升高，出现CNS浸润。

7   MDS-CMML   ALIP     24月       骨髓粒红两系病态造血明显，单核细胞15.75%

       61/M                            （幼单核细胞5.0%）；外周血涂片单核细胞53%（幼单核细胞7.0%）。染色体分析：46，XY/44，         XY，-15，-18 [5/4]。

8    MDS-RAEB   ALIP     12月     骨髓三系病态造血，原始细胞7.0%，染色体正常。

      72/M

9    MDS-RAEB   ALIP     14月     骨髓三系病态造血，原始细胞13%，染色体正常。

                                结果

1.疗效评价：按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》评价疗效如下：NHL：CR2例，PR1例，无法评价2例；MM：1例无效；MDS：细胞遗传学缓解1例，无法评价2例。 

2.典型病例报告：

     男，61岁，2003年3月起反复口腔溃疡。05年2月以来耳廓红肿疼痛伴瘙痒，右前臂皮疹，化验血WBC4.1×109/L, Hb123g/L, Plt91×109/L，白细胞分类：杆状核中性粒细胞9%，分叶核中性粒细胞5%，淋巴细胞52%，单核细胞25%，幼稚单核细胞9%。3月2日骨穿粒红两系病态造血，单核细胞15.75%（幼稚5.0%）。外周血涂片单核细胞53%（幼稚7.0%）。染色体核型：46，XY/44，XY，-15，-18 [5/4]。骨髓活检：骨髓高度增生活跃，粒系为主，幼稚细胞多见，并可见ALIP现象。经RT-PCR方法检查未发现常见白血病相关融合基因。诊为MDS-CMML。体检发现患者头皮有白色脱屑伴少许黄色结痂，双耳廓及右上肢屈侧亦可见白色脱屑斑，经皮肤科会诊诊断为“银屑病”。

     3月29日起予亚砷酸10mg/日静点共28天。4月15日复查骨穿粒红两系仍有病态造血，但单核细胞仅占5.5%（幼稚1.0%），外周血涂片单核细胞18%(幼稚2%)。染色体为正常核型（46，XY）。患者口腔溃疡愈合，皮肤病变较前明显减轻，仅头皮有少量脱屑，耳廓及右上肢皮损消失。4月24日骨穿单核细胞7.5%,且均为成熟型。以后多次复查外周血涂片均未见幼稚型单核细胞。分别于5月25日至6月8日、7月1日至7月14日两次给予亚砷酸10mg/日静点各14天。4月24日及8月1日染色体分析均为正常核型。8月1日骨穿粒红两系病态造血均有明显好转（粒/红:17.11/1→4.59/1；粒系成熟障碍→各阶段粒细胞比例形态大致正常；中幼红细胞胞体大，有的有巨幼样变，可见核出芽、核分叶→有核红细胞大致正常），单核细胞占4.0%(幼稚1.75%)。外周血涂片单核细胞6%（均为成熟型）。

应用砷剂期间，无特殊不适，28天疗程中出现3度WBC下降，2度Hb下降，停药后很快恢复，Plt未见下降，且Hb及Plt较治疗前均有不同程度的上升，8月4日复查Hb达143g/L，Plt158×109/L。14天疗程时，亦出现3度WBC下降，但持续时间较28天疗程明显缩短（12天/30天），Hb和Plt未见下降。近四个月来未再出现口腔溃疡，皮肤病变消失后未再出现。目前正接受第四疗程的砷剂治疗。

白细胞数(×109/L)            4.5                           2.4

血红蛋白 (g/L)               120                          143

血小板 (×109/L )             86                           158

外周血单核细胞              53%                          6%

（幼稚单核细胞）            (7%)                         (0%)

骨髓单核细胞                15.75%                       4.0%

（幼稚单核细胞）           (5.0%)                        (1.75%)

骨髓病态造血                 有                         明显好转

骨髓活检ALIP                有                             无

染色体核型                 -15，-18                         正常

融合基因                   （—）                          （—）

口腔溃疡                     有                              无

图1  典型病例砷剂治疗后白细胞数变化曲线

图2   典型病例砷剂治疗后血红蛋白变化曲线

图3  典型病例砷剂治疗后血小板变化曲线

3.毒副作用：血液学毒性：可以肯定与之相关的2例，另4例因与化疗序贯或与放疗重叠，故不能肯定与之相关；发热： 3例首次应用时出现，2例再次应用时出现，                          均在用药1周左右，停药后体温恢复正常；皮疹：2例，均为再次用药时，其中1例为MDS患者，用药过程中出现严重红皮病样皮疹，伴高热、哮喘、咽腔水肿，停药及抗过敏治疗后恢复；水肿：2例，因与化疗序贯治疗，既往化疗亦出现水肿，故不能肯定与之相关；胸腔积液：1例，与发热同时出现，停药后恢复；肾损害1例，血肌酐达506μmol/L，停药后降至213 μmol/L。

表3    9例患者砷剂治疗方案及疗效和毒副作用

   1    亚砷酸10mg/日×20      CR，停用砷剂2月无复发     再次用砷剂时出现发热

         与放疗部分重叠                                   （38℃）及皮疹，故停用

   2    CHOP+MTX 后         用药中出现严重肺感染而死亡    不能肯定与之相关

       亚砷酸10mg/日×12           无法评价疗效

   3      ESHAP后              CR，缓解时间43天         再次单用砷剂时出现肾

      亚砷酸10mg/日×28     （既往肿块消失仅持续19天）       损害且疗效不佳

   4      导管化疗后             PR，缓解时间2月          第2次及第3次用砷剂

       亚砷酸10mg/日×28                                   至第8天时均出现高热

                                                                 被迫停药

   5  亚砷酸10mg/日×7            无法评价疗效             因高热而停药

   6  局部放疗

      亚砷酸10mg/日×14              无效                 不能肯定与之相关

   7  亚砷酸10mg/日×28         细胞遗传学缓解            可耐受的血液学毒性

   8  亚砷酸10mg/日×9           无法评价疗效             因发热（38.7℃）停用

   9  亚砷酸10mg/日×5           无法评价疗效             因高热、红皮病、哮喘、

                                   讨论 

近年来，砷剂已成为APL治疗的首选药物之一，随着对其抗肿瘤机制的深入研究，目前认为砷剂的三大抗肿瘤作用为①诱导肿瘤细胞凋亡②抗血管生成及抗转移作用③原浆毒作用。基于以上观点，可以认为砷剂对其他肿瘤亦应有效，国内外的一些实验室和临床研究已提供了一些证据，特别是在血液系统恶性病如CML、NHL、HL、MM、MDS的治疗中[1~4]。

我们选取的这些病例除1例MDS 为初治者外，其余均为难治或复发者，之所以使用砷剂也是无奈之举，因为常规的一、二线方案均无效。在5例NHL中，可以评价疗效的有3例，这3例中虽然有2例CR，1例PR，但2例砷剂前应用了化疗，1例砷剂与放疗部分重叠（仅重叠8天，且放疗后病灶无明显缩小），使得疗效的评价显得混杂了其他因素，但那2例采用了砷剂与化疗序贯方案的患者之一其使用的化疗方案以前也用过，虽然有效但病灶消失维持时间仅为19天，而应用砷剂序贯治疗后，病灶消失维持时间延长至43天，故推测是砷剂的作用，后来该病人单用砷剂无明显疗效，提示砷剂与化疗有协同作用或是增强了化疗的敏感性；另1例病人与砷剂序贯的化疗方案亦是原来用过的方案，不过给药方式改为导管给药，砷剂序贯治疗后达PR，给药方式的变化成为混杂因素。那1例砷剂与放疗部分重叠应用的患者虽然重叠时间仅为8天，且放疗后病灶无明显缩小，其CR的效果仍不能排除放疗因素的混杂。本组中唯一的MM患者按疗效标准评价为无效，国外文献报道砷剂治疗MM的有效率亦较低 [2]。

令人欣慰的是本组中1例MDS-CMML初治患者，应用砷剂治疗后达到了细胞遗传学缓解。对该患者采用砷剂的想法是基于其同时合并有银屑病并存在染色体异常（-15,-18），因为APL也常合并银屑病并存在涉及15号染色体的异常t（15，17），APL常与银屑病伴发，砷剂对银屑病亦有较好疗效，本例MDS，其银屑病随MDS缓解而好转，似乎不是巧合。这一结果使我们有理由推测APL、银屑病、砷剂、有特殊染色体核型的MDS四者之间可能存在一定联系，对这一可能联系的进一步研究或许能帮助我们对这一类疾病的发病机制和砷剂的治疗机制有新的认识。国外报道有inv(3)(q21q26.2)异常和EVI1基因高表达的MDS患者对砷剂反应好[3]，而这部分患者通常对常规治疗耐药，生存期短，预后差。         

砷剂不良反应大多可以耐受，发热、过敏反应、肝肾毒性是限制其应用的主要原因，我们的病人发热很突出，9例中4例患者因此而停药，而在APL治疗中，发热并不常见，这里是否存在特殊机制有待进一步观察和研究。

综上所述，可以看到砷剂对非APL恶性血液病有效的趋势，其有效性有待多中心、大样本、随机对照试验支持。对NHL，砷剂单用效差，与化疗序贯效好，提示与化疗有协同作用或是增强了化疗的敏感性。对MDS的疗效可能也有细胞遗传学和分子生物学基础，深入研究有助于进一步揭示砷剂的作用机制。

参  考  文  献

[1]  Olivier H, Herve D, Joel P, et al. Phase II trial of arsenic trioxide and alpha interferon in patients with relapsed/refractory adult T-cell leukemia/lymphoma[J]. The Hematology Journal, 2004,5:130-134.

[2]  P Rousselot, J Larghero, B Amulf, et al. A clinical and pharmacological study of arsenic trioxide in advanced multiple myeloma patients[J]. Leukemia, 2004,18:1518-1521.

[3]  Azra R, Silvia B, Laurie L, et al. Arsenic trioxide and thalidomide combination produces multi-lineage hematological responses in myelodysplastic syndromes patients, particularly in those with high pre-therapy EVI1 expression[J]. Leukemia Research, 2004,28:791-803.

[4]  严巨明，陈幸华，孔佩燕，等. 亚砷酸治疗血液肿瘤的临床分析[J]. 重庆医学，2003，32：1322-1323.