霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'sLymphoma，HL)是一种起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，是相对少见同时又是一个对放、化疗较为敏感的肿瘤，多见于欧美等西方发达国家，而我国和日本的发病率较低，约占恶性淋巴瘤的8％左右，其发病与EB病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、遗传等因素有关。

由于放、化疗及综合治疗的进步，与非霍奇金淋巴瘤（NHL）相比HL已成为一种可以治愈的恶性肿瘤之一，早期(1—IIA期)患者的5年总生存率>80％。目前的问题是如何减少和避免治疗相关性肿瘤(特别是淋巴造血系统肿瘤及实体瘤如肺癌、乳腺癌等)和其他治疗相关并发症的发生(如心血管疾病、左心室功能不全和冠心病等)，也就是说治疗相关的远期并发症已成为进一步提高疗效的主要障碍。有报道称20、30年后患者死于治疗相关性毒副作用的风险甚至高于死于疾病本身的风险，所以当前及今后一段时间内HL治疗的挑战是如何在维持或进一步提高HL治愈率的前提下尽量减少治疗相关毒性。为此众多研究者在尽量减少放化疗周期数、降低放疗剂量或照射的范围，以及寻找新的靶向治疗等方面进行了广泛的研究,以期更有效的提高患者的生存期好生存质量。

一、HL的病理分类和特点

2001年WHO淋巴造血组织肿瘤新分类中将HL分为两大类：

1、结节性淋巴细胞为主型HL(NLPHL)：NLPHL显微镜下可见特征性的“爆
米花样细胞”，表达B细胞抗原(CD20 )，为成熟B细胞肿瘤，预后较好。但其B细胞表型有部分丢失，包括CD19，CD37，PAG，LCK。可表达CD20，但不表达CD30。NLPHL与经典型HL中富于淋巴细胞型（RHD)的鉴别有时十分困难。据估计，在既往诊断为NLPHL的病例中，约1/3实际上可归为CHL。

2、经典型HL（CHL）：包括富于淋巴细胞型（RHD)、结节硬化型(NSHD)、混合细胞型(MCHD)及淋巴细胞消减型(LDHD)四个亚型。结节硬化型好发于中青年女性，预后相对较好；淋巴细胞消减型常与HIV感染有关，病情进展迅速，预后差；富于淋巴细胞的经典型HL形态学上与结节性淋巴细胞为主型HL相似，但是RS细胞呈现经典HL的形态，免疫表型(CD30 ，CDl5 ，CD20-)；混合细胞型HL介于富于淋巴细胞的经典型及淋巴细胞消减型之间，此型较多见，约占25％一35％，预后一般。

二、HL的治疗与风险评估

国际协作组在评估5000多例进展期霍奇金淋巴瘤后，确定了7种预后不良因素，每一因素降低7％～8％的年生存率。这些因素包括：①年龄>45岁；②男性；③Ⅳ期；④白蛋白<40g/L；⑤血红蛋白<105g/L；⑥白细胞计数>15×109/L；⑦淋巴细胞减少(淋巴细胞总数<0.6×109/L或占白细胞总数<8％)。预后不良因素的数目可以帮助确定治疗方式和预后。

德国霍奇金病研究组(GHSG)将HL患者分为3个风险组：早期预后好组、早期预后不好组(中期)以及晚期HL组。而北美采用的是两组分类系统：局限期和晚期HL

1、预后的简单评估：Ⅰ-ⅡA期

预后好：年龄<50岁，ESR<50mm／h，无B症状，非大纵膈或大肿块(指淋巴结的最大直径≥10cm)，受累淋巴结区少于3个。

预后差：年龄>50岁，ESR>50mm／h，有B症状，有大纵膈或大肿块，受累淋巴结区超过3个。

其他不良预后因素还应包括病理类型，混合细胞型或淋巴细胞消减型预后较淋巴细胞为主型及结节硬化型差。
  
2、治疗

①早期预后好的HL或Ⅰ-ⅡA期(无巨块的患者)：目前，普遍接受的标准治疗方案是2～4个疗程的ABVD(阿霉素、博莱霉素、长春碱和氮烯咪胺)方案 20~30Gy受累野照射。

既往Ⅰ-ⅡA期以放疗为主的方案，现已极少采用，除非患者绝对不能耐受化疗时可单行放疗。单独化疗因复发率较高，目前一般也不推荐单独应用，除非对于放疗有禁忌者可单独应用。所以，标准治疗是---化、放疗联合应用。

②早期预后不好的HL：4～6个疗程的ABVD(阿霉素、博莱霉素、长春碱和氮烯咪胺)方案 30Gy受累野照射被推荐为标准治疗方案。

尽管如此，仍有5％原发耐药患者经该方案治疗后疾病进展，15％患者5年内复发。但是哪种联合方案最为有效仍存在争议，这促使研究者目前正在探索一些更强的治疗方案，包括：StanfordV方案(12周)，BEACOPP剂量爬坡方案等。

③晚期HL的治疗：晚期指Ⅲ—Ⅳ期的患者。

晚期HL的治疗，ABVD仍是标准治疗方案，但其长期治疗效果并不令人满意，随访14年，无失败存活率仅47％，总生存率约60％，还应特别注意阿霉素和博来霉素的毒性。晚期的治疗以化疗为主，应选择个体化治疗，可以加或不加放疗。

目前各个研究组正在开发新的治疗方案来改善晚期HL的治疗效果，包括寻找新的有效药物，增加原有方案的剂量密度或剂量强度。新方案中，被推荐的有StanfordV方案(12W)及GHSG(德国HD研究组）开发的BEACOPP方案(博来霉素、VPl6、阿霉素、环磷酰胺、长春花碱、甲基苄肼、泼尼松)。StanfordV方案是短疗程(12周)强化治疗方案，包含氮芥、阿霉素、足叶乙甙、长春花碱、长春新碱、博莱霉素和泼尼松。虽然该方案剂量强度大，但氮芥、阿霉素、博莱霉素等药物的累积剂量明显低于MOPP方案、ABVD方案和它们的交替或混合方案，因此发生不育、继发性肿瘤、心肺毒性的风险降低。

BEACOPP的基线或爬坡方案疗效似乎较好。该方案删去COPP/ABVD方案中的长春碱和达卡巴嗪(氮烯咪氨)，而加入VPl6组成BEACOPP基线方案，同原方案相比，尽管剂量相当，但由于化疗间期缩短，因此剂量密度加强。通过增加环磷酰胺、阿霉素和VP16的剂量而形成的BEACOPP剂量爬坡方案同基线方案相比，化疗强度进一步加强。

Ⅲ—Ⅳ期的HL，单用化疗是基本的治疗（如ABVD方案），或者化疗 放疗（如StanfordV方案）。若达到CR或CRu，则再行2个疗程化疗(最多8个疗程)和针对巨块的放疗(20～36Gy)。如应用的是BEACOPP方案，不需要再行其它的治疗。

除了传统的剂量强度增加方式以外，也有人试图通过应用大剂量化疗 干细胞移植作为一线治疗来提高晚期患者的疗效，但目前资料显示疗效并不优于常规化疗。

3、有关放疗

现在，随着放疗技术及放疗理念的不断进步，放疗范围从以前的“斗篷野”、“锄形野”和“倒Y野”等发展至全淋巴结区放疗及目前所广泛应用的“累及野放疗”。近年来，欧洲癌症研究与治疗组织还提出了累及淋巴结放疗(involvednoderadiotherapy，INRT)的概念，放疗靶区在不断缩小。随着三维适形放疗、调强放疗等技术在淋巴瘤放疗中的应用，靶区的剂量分布已越来越精确，肿瘤周围的正常组织均能得到较好的保护。

(部分内容参照：美国国立肿瘤协作网(National  Canceromprehensive  Network，NCCN)霍奇金病诊疗指南)。

复发和难治性HL的治疗

HL患者治疗完全缓解后约有30%复发。

对于联合化疗后复发和难治性的HL，则包括3种情况：(1)原发耐药，初始化疗即未能获得CR；(2)联合化疗虽然获得缓解，但是缓解时间<1年；(3)化疗后缓解时间超过1年。缓解时间超过1年后复发病例，可仍然使用以前的有效方案。

近年来国际多个霍奇金淋巴瘤研究组推出多个解救方案,获得了一定的疗效,其中包括：

①IGEV方案(异环磷酰胺、吉西它滨、长春瑞滨)；

②ICE方案(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；

③ESHAP(依托泊甙、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂)等。

对于原发耐药或缓解不超过1年的病例,可考虑HDC/AHSCT治疗。多组随机临床研究证实,HDC/AHSCT较标准剂量的二线解救治疗可以明显改善原发耐药或复发患者的无事件生存或无进展生存,但总生存未见明显改善。因此HDC/AHSCT可以作为原发耐药或复发患者的标准治疗方式。

对复发和难治性HL的治疗还可以尝试：

硼替佐咪，它是第一个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂,美国FDA已经批准其用来治疗复发或耐药的多发性骨髓瘤。研究发现对HL有一定疗效，但尚待进一步研究。CD30单克隆抗体可能在HL的治疗中发挥作用。约25%的RS细胞表达CD20，同时RS细胞周围的淋巴细胞常常是表达CD20，因此抗CD20利妥昔单抗对HL可能起到治疗作用。