最近床位上收治了2例使用PD-1抗体后出现少见内分泌并发症的病人，一人出现严重的1型糖尿病，一例出现了原发性肾上腺皮质功能减退和原发性甲状腺功能减退，其处理方式与单纯的内分泌腺体功能减退不同，现把基础知识分享，希望引起重视，应用PD-1前/后密切注意内分泌系统的累及情况。

以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，中国和美国药监部门批准用于治疗多种实体瘤和霍奇金淋巴瘤。Ipilimumab伊匹单抗可以阻断能活化 T 细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-antigen-4, CTLA-4）信号。 Pembrolizumab可瑞达 和 nivolumab 纳武单抗通过阻断程序性细胞死亡蛋 白-1（programmed death 1, PD-1）信号来调节 T 细胞活性。atezolizumab阿特珠单抗、durvalumab度伐利尤单抗 和 avelumab阿维鲁单抗，他们是程序性死亡配体 1 （programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体。在临床应用中取得良好疗效的同时，也产生了一个新的问题，即免疫相关的毒性（immune-related adverse events, irAEs）。常见 irAEs 作用的靶器官包括皮肤、肠道、内分泌器官和骨骼肌组织，而心脏、肝脏、肾脏、神经、眼的 irAEs 相对少见。大多数 irAEs 为轻到中度，但严重的或危及生命的 irAEs 也时有发生。

与化疗相关毒性不同，irAEs 是一种延迟性反应，持续时间较长。它们的发生与炎症反应有关，特别是 CD8+ T 细胞激活介导的炎症反应，这些反应会与药物治疗效应相重叠。然而，irAEs 的发病机理还不清楚，其他类型的炎性细胞，如 Th17 可能参与其中。

最常见的两种免疫相关内分泌毒性反应是：急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性 甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能减退症）和甲 状腺疾病或甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退和甲状腺炎）。其他免疫相关内分泌 疾病也有报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、1 型糖尿病、高钙血症和甲状 旁腺功能减退。

垂体功能减低 垂体功能减低最常见于 CTLA-4 抗体治疗（ipilimumab 3mg/kg 发生率≤10%；10mg/kg 发生率增加到 17%）；ipilimumab 联合 nivolumab 发生率≤13% 。从开始使用 ipilimumab 到发生垂体功能减低的中位时间为 8–9 周，或第 3 周期 ipilimumab 治疗后， 状包括头痛（85%）和乏力（66%）。

甲状腺功能异常的发生率为 6-20%，包括甲状腺功能减低、 甲状腺功能亢进和甲状腺炎。

在启动免疫治疗前，所有患者均须检测甲状腺功能（甲状腺刺激激素[TSH]和游离 T4）、晨起肾上腺功能（促肾上 腺皮质激素[ATCH]和皮质醇），以及血糖情况（葡萄糖和糖化血红蛋白[HbA1c]）。如果患者首次出现血糖升高，则要进行血或尿酮体检测。每次免疫治疗前，应重复 TSH 和游 离 T4 检测，同时对照基线水平，监测血糖变化。此外，推荐对晨起 ATCH 和皮质醇水平进行监测（每月 1 次，连续 6 个月；之后每 3 个月 1 次，连续 6 个月；最后每 6 个月 1 次， 监测 1 年）。