【疾病科普】揭开“封闭抗体和免疫治疗”的神秘面纱
2020年01月13日 【健康号】 袁伟华

文|  鲍时华
图片|源自网络

“在进行移植手术前,必须进行主要组织相容性复合体(MHC)的配对,当捐献者和接受治疗者能够配对成功时,肾脏、骨髓和心脏等器官的移植可以完美的进行。但是对于怀孕来说,情况却恰恰相反,当夫妻双方的MHC过于相似,妻子将不能产生“抑制性抗体”,胎儿也就失去了应有的保护,会遭到母体免疫系统的攻击。
                                                              ---AlanE.Beer,M.D.

在复发性自然流产的夫妇中,
该如何解释这个问题?


我们必须关注父方、母方、胚胎和胎盘之间的免疫学关系:人类的MHC就是人类白细胞抗原(HLA),每个人的HLA均可以识别自身需要的和不需要的物质,阻止外来侵入的发生,例如细菌、病毒或癌细胞等。

当母方怀孕时,她的身体必须初步接受来自父方的HLA蛋白分子(如:胚胎、胎盘),以及自身HLA蛋白分子(如:胚胎、胎盘)的作用。胚胎和胎盘含有父方的蛋白质,父方基因可以影响胚胎和胎盘在母方体内的生长和入侵作用,而且必须以某种方法逃脱母方的免疫防卫。所以,在正常妊娠过程中,母方接触父方抗原后能产生一种抗体,即所谓的“封闭抗体”,它能与胎盘细胞表面抗原结合,从而阻断母方细胞毒性T细胞对胚胎发动免疫攻击,发挥保护胎儿、维持妊娠的作用。

所以,按理论来说,正常妊娠的女性体内应该可以检测出“封闭抗体”,在同种免疫型复发性流产女性中,通常缺乏此种抗体。



但临床上,不是所有的正常孕妇都能查出“封闭抗体”,为什么?

因为“封闭抗体”有很多种,至少包括:抗HLA-D/DR抗体、抗丈夫淋巴细胞毒抗体(APCA)、抗TLX抗体(滋养层及淋巴细胞交叉反应抗体,Ab1)、抗独特型抗体(Ab2)、混合淋巴细胞反应封闭抗体(MLR-Bf)、抗Fc受体抗体等等,一般通过细胞毒性试验或夫妇间的淋巴细胞混合培养反应来检测,目前很多实验室只测其中某一个指标来下诊断结论,往往不是很全面,导致很多人查不出“封闭抗体”是阳性。因此,我院一直没有开展此项检测。

80年代,美国的AlanE.Beer医生开始尝试对“封闭抗体”缺乏的复发性流产患者进行免疫治疗。什么是免疫治疗?

免疫治疗有两种:
主动免疫和被动免疫


1、主动免疫:
采用丈夫淋巴细胞/无关第三者的淋巴细胞给患者皮内免疫接种,治疗目的是让使患者产生上述各种抗体,如:封闭抗体。
治疗特点:作用效果慢,维持时间长,缺乏特异性的指标来监测治疗效果。
治疗缺点:不适合怀孕后免疫出现异常患者的及时治疗,因为作用效果慢,等起作用时,血β-HCG早就玩完了。
主动免疫治疗疗效监测,以患者血中出现封闭抗体为依据。目前日本部分免疫治疗中心,给患者主动免疫后并不去监测上述指标的变化,直接备孕;有的治疗后反复追踪封闭抗体是否产生,等有抗体后再备孕。

但是众多临床研究发现:部分患者治疗后并不能产生封闭抗体,但体内的T细胞毒性,免疫抑制T细胞功能,自然杀伤细胞毒性等均出现改变,免疫紊乱的局面有所改善。



2、被动免疫:
采用丙种免疫球蛋白静脉滴注,治疗目的是降低细胞毒性T细胞毒性和数量、增加免疫抑制功能T细胞功能和数量、降低自然杀伤细胞数量和毒性,调节细胞因子的平衡,控制免疫炎症等。
治疗特点:作用效果快,维持时间短,在体内2-3周代谢完。它不仅能用于同种免疫型复发性流产,还能治疗自身免疫型复发性流产,如:抗磷脂综合征,系统性红斑狼疮,干燥综合征,川崎病等。
治疗缺点:价格昂贵,并有过敏、发热、恶心、肌肉痛和头痛等副作用。
被动免疫治疗效果监测的方法:测定T细胞、自然杀伤细胞、细胞因子等毒性和炎症因子水平的变化。



这两种免疫疗法在全球应用多年,各家报道的疗效差异显著,褒贬不一,再次妊娠成功率波动在71%-100%,平均80%。其中疗效百分百的报道,其实病例数只有2-4例,不是临床大样本研究结果,部分报道病例筛查不合格,还有部分报道没有排除胚胎染色体异常对结果的干扰等等,所以如果想证实这两种免疫疗法的确切疗效,必须进行严格的多中心大样本临床随机对照实验。

正因为主动免疫和被动免疫治疗存在很多亟待解决的临床问题,而且也缺乏统一治疗规范。美国FDA暂停主动免疫治疗,只能申请临床研究,可以开展被动免疫治疗;日本、菲律宾很多医疗中心仍然开展主动免疫治疗,但各个中心治疗方案不统一。由于实验室条件限制,目前我院只开展被动免疫疗法(丙种免疫球蛋白),不开展主动免疫治疗。

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