前言

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为其主要临床特点，可分为原发性、继发性和先天性NS 3种类型，而原发性NS(primary nephrotic syndrome, PNS)约占小儿时期NS总数的90%[1]，是儿童常见的肾小球疾病之一。国外报道儿童PNS年发病率(2～4)/10万，患病率为16/10万[2,3]，我国19个省27个市2个自治区和4个直辖市的37所协作医院的统计资料显示，PNS约占同期泌尿系统疾病住院患儿总数的20.0%[4]。自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(glucocorticosteroid)(以下简称激素)一直是PNS公认的一线治疗方法。

临床上≥85% PNS患儿的肾脏病理改变为微小病变，对GC治疗敏感。我国儿童PNS的调查数据显示：77.6%～91.0%的患儿初始激素治疗敏感，但有80%～90%的患儿复发，其中25%～43%为频复发或激素依赖[4]。由于长期或反复使用激素，会导致机体出现肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等不良反应，对这些频复发或激素依赖的患儿常需加用或改用免疫抑制剂，然而免疫抑制剂也可引起严重的不良反应。

2009年3月《中华儿科杂志》发表了"儿童激素敏感、复发/依赖病综合征诊治循证指南(试行稿)"[5]，对规范该病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，因此本指南在2009年指南的基础上，通过全面查询、分析和评价新的研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后进行修订，旨在帮助临床医生为激素敏感、复发/依赖NS患儿选择当前相对较好的诊治方法。本指南主要适用于具有一定儿童肾脏病专业基础以及接受过儿童肾脏专业培训或研修的临床儿科医师，尤其是为儿肾专科医师提供临床参考。在临床实践中，医师应参考本指南原则并结合患者具体病情进行个体化处理。

证据来源

本指南采用了2009年指南所检索的数据库[Embase、Medline、PubMed、Cochrane Library、ACP Journal Club、OVID平台数据库、Springer－Link、Elsevier ScienceDirect电子期刊、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库(VIP)等数据库]，检索关键词为nephrotic syndrome, diagnosis, therapy or treatment, guideline, systemic review, meta－analysis, randomized clinical trials(RCTs), child or childhood，相关英文和中文文献发表时间为2008年6月至2015年12月。文献纳入标准：(1)研究对象小于等于18岁；(2)关于儿童激素敏感、复发/依赖NS诊治指南、随机对照临床试验、Meta分析和综述。文献排除标准：病例报道。

证据水平及推荐等级

依据中华医学会儿科学分会肾脏学组建议，本指南中的证据水平及推荐等级参照欧洲心血管病学会提出的证据和推荐建议分级[6]，其中证据水平分为A、B、C 3个级别，推荐等级分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ 4个等级(表1)。在本指南中以[证据水平/推荐等级]表示。

PNS的诊断

一、诊断标准

1．大量蛋白尿：24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，1周内3次晨尿蛋白定性(＋＋＋)～(＋＋＋＋)。

2．低蛋白血症：血清白蛋白低于25 g/L。

3．高脂血症：血清胆固醇高于5.7 mmol/L。

4．不同程度的水肿。

以上4项中以1和2为诊断的必要条件。

二、临床分型

1．依据临床表现可分为以下两型：

(1)单纯型NS(simple type NS)：仅有上述表现者。

(2)肾炎型NS(nephritic type NS)：除以上表现外，尚具有以下四项之一或多项者：①2周内分别3次离心尿镜检红细胞≥10个/高倍镜视野(HP)，并证实为肾小球源性血尿；②反复或持续高血压[≥3次于不同时间点测量的收缩压和(或)舒张压大于同性别、年龄和身高的儿童青少年血压的第95百分位数[7]]，并除外糖皮质激素等原因所致；③肾功能异常，并排除由于血容量不足等所致；④持续低补体血症。

2．按激素的治疗反应可分以下三型：

(1)激素敏感型NS(steroid－sensitive NS, SSNS)：以泼尼松足量[2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)]治疗≤4周尿蛋白转阴者。

(2)激素耐药型NS(steroid－resistant NS, SRNS)：以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性者。又可分为初治耐药(initial non－responder)和迟发耐药(late non－responder)。后者指激素治疗1次或多次缓解后，再次激素治疗>4周尿蛋白仍阳性者。

(3)激素依赖型NS(steroid－dependent NS，SDNS)：对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。

三、复发与频复发

1．复发：

连续3 d，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，或晨尿蛋白由阴性转为(＋＋＋)～(＋＋＋＋)。

2．非频复发：

首次完全缓解后6个月内复发1次，或1年内复发1～3次。

3．频复发(FR)：

指病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥4次。

四、PNS的转归判定

1．未缓解：

晨尿蛋白≥(＋＋＋)。

2．部分缓解：

晨尿蛋白阳性[≤(＋＋)]和(或)水肿消失、血清白蛋白大于25 g/L。

3．完全缓解：

血生化及尿检查完全正常。

4．临床治愈：

完全缓解，停止治疗>3年无复发。

PNS的治疗

一、初发NS的治疗

1．激素治疗：

可分以下两个阶段[5,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17][A/Ⅰ]。(1)诱导缓解阶段：足量泼尼松2 mg/(kg·d) (按身高的标准体重计算)或60 mg/(m2·d)，最大剂量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为晨顿服，共4～6周。(2)巩固维持阶段：泼尼松2 mg/kg(按身高的标准体重计算)，最大剂量60 mg/d，隔日晨顿服，维持4～6周，然后逐渐减量，总疗程9～12个月。

2．激素治疗注意事项：

(1)初发NS的激素治疗须足量和足够疗程，可降低1～2年复发率。(2)目前国外随机对照临床试验研究[18,19,20]建议激素用短疗程法，但实际应用后复发率较高，重复应用激素的累积剂量也较大。因此，基于我国临床应用实际情况及专家共识，仍建议采用中长程激素疗法。

二、非频复发NS的治疗

1．积极寻找复发诱因，积极控制感染，部分患儿控制感染后可自发缓解[10][C/Ⅰ]。

2．激素治疗：(1)重新诱导缓解：泼尼松2 mg/(kg·d)(按身高的标准体重计算)或60 mg/m2，最大剂量60 mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3 d后改为1.5 mg/ kg或40 mg/m2，隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量[21][B/Ⅰ]。(2)在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道或胃肠道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7 d，可降低复发率[22,23][A/Ⅰ]。

三、FRNS/SDNS的治疗

1．激素的使用：

(1)拖尾疗法：同非频复发重新诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25 mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量(0.5～0.25 mg/kg)，隔日口服，连用9～18个月[14][C/Ⅱa]。(2)若隔日激素治疗出现反复，可用能维持缓解的最小有效激素量(0.5～0.25 mg/kg)，每日口服[10,11][C/Ⅱa]。(3)在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道或胃肠道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7 d，可降低复发率[22,23][A/Ⅰ]。若未及时改隔日口服为每日口服，出现尿蛋白阳性，仍可改隔日激素为同剂量每日顿服，直到尿蛋白转阴2周再减量。如尿蛋白不转阴，重新开始诱导缓解或加用其他药物治疗[C/Ⅱa]。(4)纠正肾上腺皮质功能不全：肾上腺皮质功能减退患儿复发率明显增高，对这部分患儿可静滴促肾上腺皮质激素(ACTH)来预防复发。对SDNS患儿可予ACTH 0.4 U/(kg·d)(总量不超过25 U)静滴3～5 d，然后激素减量，同时再用1次ACTH以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素[24][C/Ⅱa]。近年国内报道的ACTH用法为： 1 U/(kg·d)(最大剂量控制在50 U以下)，静滴3～5 d为1疗程，每月1疗程。用2个疗程后，激素每月减量1.25～5 mg。一般ACTH用6个疗程或激素减停后继续用ACTH治疗2个疗程[25][C/Ⅱa]。

2．免疫抑制剂治疗：

(1)环磷酰胺(Cyclophosphamide)用法：

①口服疗法：2～3 mg/(kg·d)，分2～3次，疗程8周；②静脉冲击疗法：8～12 mg/(kg·d)，每2周连用2 d，总剂量≤168 mg/kg或500 mg/m2，每月1次，共6次。

应用环磷酰胺时需注意以下几方面：①口服治疗8周，与单独应用激素比较，可明显减少6～12个月复发率。但无证据表明进一步延长疗程至12周能减少12～24个月时的复发[26][A/Ⅰ]。②口服环磷酰胺3 mg/(kg·d)联合泼尼松治疗的效果较口服2 mg/(kg·d)联合泼尼松治疗的效果好[27][B/Ⅱa]。如患儿能耐受，建议口服剂量为3 mg/(kg·d)。③静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比，两者的有效率无差异，而白细胞减少、脱发、感染等不良反应较口服法轻[26][A/Ⅰ]。④环磷酰胺治疗FRNS患儿的疗效优于SDNS，FRNS2年和5年的缓解率分别为72%和36%，而SDNS 2年和5年的缓解率分别为40%和24%[28][A/Ⅰ]。⑤随年龄的增加，环磷酰胺治疗的缓解率增加。有文献显示，<3.8岁的患儿2年缓解率为17.2%，3.8～7.5岁的缓解率为30%，>7.5岁缓解率可达45%[29][C/Ⅱa]。避免青春期前和青春期用药。

(2)环孢素A(Cyclosporine A)用法：

4～6 mg/(kg·d)，每12小时口服1次，维持血药谷浓度80～120 ng/ml，疗程12～24个月。

应用环孢素A时需注意以下几方面：①建议餐前1 h或餐后2 h服药[C/Ⅱa]。②初次服药后1周查血药浓度，根据血药浓度调整剂量。用药期间需监测血药浓度[30][B/Ⅰ]。③维持期口服较小剂量[1.5～2.0 mg/(kg·d)]时，单次服用可增加药物的峰浓度，对谷浓度无影响，既能达到同样的疗效，又可减少不良反应，增加患儿的依从性[31][C/Ⅱa]。④环孢素A肾毒性(CsAN)发生的独立危险因素为：环孢素A治疗时间>36个月、患儿接受环孢素A治疗时年龄<5岁、大量蛋白尿的持续时间长(>30 d)。有CsAN患儿的发生复发的风险明显高于无CsAN的患儿[32][C/Ⅱa]。临床上应对长期使用环孢素A的患儿进行监测，当患儿血肌酐水平较基础值增高30%，应减少环孢素A的用量。对使用2年以上的患儿应肾活检观察有无肾毒性的组织学证据[33][A/Ⅰ]。

(3)他克莫司(Tacrolimus)用法：

0.05～0.15 mg/(kg·d)，每间隔12小时1次，维持血药谷浓度5～10 μg/L，疗程12～24个月。

应用他克莫司时需注意以下几方面：①建议餐前1 h或餐后2 h服药[C/Ⅰ]。②初次服药后1周查血药谷浓度，根据血药浓度调整剂量。用药期间需监测血药浓度[B/Ⅰ]。③他克莫司生物学效应是环孢素A的10～100倍，肾毒性较环孢素A小[34]。④对严重的SDNS或FRNS治疗的效果与环孢素A相似[35,36][C/Ⅱa]。⑤对于有糖尿病家族史、糖耐量降低或肥胖的患儿应慎用[37][C/Ⅰ]。⑥患儿及家人不能接受环孢素A对容貌的影响(如多毛、牙龈增生等)时，建议使用他克莫司代替环孢素A治疗[C/Ⅰ]。

(4)霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)用法：

20～30 mg/(kg·d)，每12小时口服1次，每次最大剂量不超过1 g，疗程12～24个月。

应用霉酚酸酯时需注意以下几方面：①长疗程(>12个月)霉酚酸酯治疗可减少激素用量、降低复发率，无明显的胃肠道反应和血液系统不良反应[38,39][B/Ⅰ]。②对环孢素A抵抗、依赖或环孢素A治疗后频复发患儿，霉酚酸酯能有效减少激素用量和环孢素A的用量[B/Ⅰ]，可替代环孢素A作为激素的替代剂[40][C/Ⅱa]。

(5)利妥昔布(Rituximab)用法：

375 mg/(m2·次)，每周1次，用1～4次。

对上述治疗无反应、不良反应严重的SDNS患儿，可使用利妥昔布，其能有效地诱导缓解，减少复发次数，不良反应发生率低[41,42,43,44,45,46][A/Ⅰ]，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效。

(6)长春新碱(Vincristine)用法：

1 mg/m2，每周1次，连用4周，然后1.5 mg/m2，每月1次，连用4个月。

能诱导80%的SDNS缓解，对部分使用环磷酰胺后仍频复发的患儿可减少复发次数[47][C/Ⅱa]。

(7)其他免疫抑制剂：

①咪唑立宾(Mizoribine)用法：5 mg/(kg·d)，分两次口服，疗程12～24个月。近年研究表明，咪唑立宾能减少SDNS或FRNS患儿的尿蛋白，减少激素用量，提高缓解率[48,49,50][C/Ⅱa]。

②硫唑嘌呤(Azathioprine)：与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，其治疗在6个月时的复发率无差别，现已不建议临床应用[26][A/Ⅰ]。

3．免疫调节剂：

左旋咪唑(Levamisole)用法：2.5 mg/kg，隔日口服，疗程12～24个月。

应用左旋咪唑时需注意以下几方面：①一般作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNS[C/Ⅱa]。②与单纯激素治疗相比，加用左旋咪唑可降低SDNS和FRNS复发风险[26][A/Ⅰ]。③左旋咪唑治疗6个月以上，其降复发效果与口服环磷酰胺治疗相似，可降低6、12、24个月复发风险[51][B/Ⅰ]。④左旋咪唑在治疗期间和治疗后均可降低复发率，减少激素的用量，在某些患儿可诱导长期的缓解[52][C/Ⅱa]。

相关注意事项

一、肾穿刺活检适应证及注意事项(未分级)

1．适应证：①迟发激素耐药者；②高度怀疑病理为非微小病变者；③接受钙调磷酸酶抑制剂治疗过程中出现肾功能下降者。

2．对尚未开展儿童肾活检的单位，建议将具有肾活检指征的患儿转诊至已开展儿童肾活检的医疗机构[53]。

二、减少SSNS患儿严重感染的风险的建议(未分级)[54,55]

1.接种肺炎疫苗。

2.患儿及与其接触的家庭成员每年接种流感疫苗。

3.与水痘感染者亲密接触后，对未患过水痘而又使用免疫抑制剂的患儿，建议使用水痘丙种球蛋白。

综上所述，通过半个多世纪的探索，我国儿童PNS的诊治日趋成熟，但仍存在着治疗不规范、治疗效果参差不齐的情况，更新本指南的意义一方面在于与时俱进，通过国内外最新进展改进对疾病诊治的认识；另一方面，通过对原指南发布以来收集汇总各方建议和临床实践结果，修正不足，以进一步为广大临床儿科医生提供更具实用性的诊疗参考。