Advances of achalasia in diagnosis and treatment    

JI Tao，The Graduate School of Liaoning Medical University，Jinzhou，Liaoning中国人民解放军火箭军总医院胃食管反流病中心纪涛

121000，China

Corresponding author：WU Ji-min Telephone：010-66343452 

Email:drwujimin@Yahoo.com.cn 

 Abstract: Achalasia is a kind of disappearance of esophageal peristalsis and lower esophageal sphincter relaxation dysfunction caused by dysphagia as the main clinical manifestations of a disease, the pathogenesis is not very clear, diagnosis relies on clinical manifestations, laboratory examinations, treatment are drug therapy, endoscopic therapy, surgical treatment, the disease incidence is relatively low, this article made the advance of diagnosis and treatment are reviewed.

Key words: achalasia, diagnosis and treatment.

摘要：贲门失弛缓症是一种以食管蠕动功能消失和食管下端括约肌松弛功能不良所导致的以吞咽障碍为主要临床表现一种疾病，发病机制不是十分明确，诊断主要依靠临床表现、辅助检查，治疗方式主要有药物治疗、内镜下治疗、手术治疗等，该病发病率较低，本文就该病的诊断及治疗进展做一综述。

关键词：贲门失弛缓、诊断、治疗。

一、引言  贲门失迟缓症是一种发病率较低的食管原发疾病，以吞咽困难为主要表现，严重影响患者生活质量，自最早文献描述300余年以来，一直没有真正明确的其发病机制和有效治疗方式，近来随着认识的不断深入，已在分子水平有了新的了解，治疗方式有药物、肉毒素注射、球囊扩张、腹腔镜下贲门肌切开术等，本文就该病诊断和治疗进展做一综述。

二、流行病学及发病机制  贲门失弛缓最初由Thomas William于1672年在文献上描述，当时称为“贲门痉挛”。其病因及机制尚未完全明确，可能的因素有：免疫、神经、精神、炎症、病毒感染、遗传等，西方国家发病率约为十万分之三，与年龄、种族无明显关系，男性患者略高于女性。现在一般认为，本病属神经源性疾病， 对于其发病机制，近年来多倾向于感染后的自身免疫，是基因易感性的人群由免疫介导对病毒的反应，自身免疫导致神经退行性病变，影响了食管体和LES肌肉功能[1]，原因主要是特发的、不可逆的奥厄巴赫氏（Auerbach’s）肠肌神经丛节后抑制性神经元的丢失，由于释放一氧化氮的抑制性神经的缺失导致一氧化氮所执行的功能降低，因此食管下端括约肌（lower esophageal sphincter，简写LES，下同）的松弛降低[2]，胆碱能神经较少受到损伤，仍能执行收缩的功能，故在吞咽时食物不能通过LES进入胃内；在疾病早期，食管体部蠕动可能仍然存在，随着疾病发展，蠕动会逐渐消失，吞咽时不能推进食物，和LES不能松弛一道产生吞咽困难。以吞咽困难为主要临床表现的还有“伪贲门失弛缓”，主要有利士曼原虫感染导致的查加斯病，食管末端、胃贲门或者食管附近肿瘤 ，其他还有继发性淀粉样变，外周神经病变，脑部肿瘤、脑炎导致的神经病变。在更为少见的一种显性基因遗传病三A综合症的患者中，有75%的患者具有贲门失弛缓症状。

     三、临床表现  贲门失弛缓主要临床表现为吞咽困难、觉食物停留(陷在）胸部， 其余症状是反流未消化的食物，不能解释的胸痛，烧心，咳嗽，或者反复发生的肺炎。吞咽困难主要是由LES不能松弛导致，吞咽困难为发作性，与食物种类无明确关系，进食固体、液体食物均可出现，大多数病人咽下固体比液体更困难，或咽下固体和液体食物同样困难，少部分患者进食液体食物比固体食物困难，对这部分患者可以此与其他食管器质性狭窄所产生的咽下困难相鉴别；在部分患者症状发作与情绪有关，有时进食辛辣刺激或冷食可诱发。症状发作后在下咽食物时，患者通过蹦跳利用惯性可使食物进入胃中；或者挺胸、举臂增加食管内压力，以缓解症状。由于食物存留食管内，患者会有食物停留(陷在）胸部感觉，食管中的食物和水随进食不断增加，当其重力超过LES压力时，才可突破LES，进入胃内；由于食管中存留食物，当患者卧位睡后，会有食物反流出，患者醒来常会在枕边发现反流出的未消化食物。停留在食管中的食物会随着时间的延长发酵，Crookes等 [3]把咀嚼过的食物和唾液混合在试管内，观察到在没有和胃酸接触情况下会逐渐发酵，pH可逐渐下降到4左右，随着酸度的增加，患者则会有烧心症状；长期食物发酵的刺激，则会导致食管炎的发生，食管癌的发生机会也相应增加，长期贲门失弛缓可以导致食管、胃发生恶性肿瘤；随着病程的延长，食管会扩大，延长，弯曲或有憩室形成。食管内食物或发酵后混合物反流至口中，被误吸入气道后，会出现咳嗽，或反复发生肺炎。部分患者有胸痛症状出现，原因是由食管炎或进食后食管平滑肌强烈收缩或痉挛导致。由于进食困难，随着病程延长，患者会出现体重下降。

     四、诊断 根据临床表现怀疑患者患有贲门失弛缓后，可进行包括上消化道钡餐造影、食管测压、胃镜的检查。食管钡餐显示上段食管呈现不同程度的扩张、延长与弯曲，无蠕动波，典型的钡餐上消化道造影食管下段扩张，末端变细，LES处紧闭呈“鸟嘴”征，特异性约为75% [4] ，如予硝酸甘油或硝苯地平片舌下含化，则可见下端弛缓。食管测压对于贲门失弛缓的诊断标准较高，贲门失弛缓食管测压特点：1.食管蠕动收缩消失 2.吞咽时LES松弛障碍 3.LES基础压升高  4.食管体部静息压高于胃内压[5]；其中1和2是必须的，贲门失迟缓患者LES压力升高者只约有50% [6]，LES压力、食管体部静息压也可正常或减低；食管测压还能够将贲门失迟缓和弥漫性食管痉挛、LES高压、胡桃夹食管等其他食管动力病变区分开来 [7]。根据高分辨率测压结果，可将贲门失弛缓分为3型：1.末梢食管压力没有增加多少的经典贲门失弛缓（21.2%的患者） 2.压力升高的贲门失弛缓（49.5%的患者） 3.伴有食管痉挛的贲门失弛缓（29.3%的患者）；不同类型的贲门失弛缓对于药物或手术治疗效果不同，第二种类型治疗效果最好，第三种效果最差[8]。约44%的疑是贲门失弛缓的患者胃镜检查是正常的[9]，但食管蠕动停止还见于胃食管反流病、糖尿病、血管疾病等，且测压检查不能区分伪贲门失弛缓，故所有疑诊患者必须进行胃镜检查[10] ；胃镜检查可见食管扩张、体部张力降低，LES处紧缩或关闭，但稍用力镜身一般都可通过，除区分肿瘤等伪贲门失弛缓外，胃镜还可发现食管炎等粘膜病变。

     五、治疗 由于本病发病原因不是十分明确，目前还没有预防的方案，治疗主要是缓解症状，改善患者生活质量，预防、减轻或改善食管的扩张，减少食管癌的发生，目前治疗原则主要是降低LES压力，促进重力引起的食管排空，治疗主要有药物治疗，内镜下治疗，手术治疗。

     本病患者应避免生气及情绪波动，宜少食多餐、细嚼慢咽，少吃辛辣刺激及过热过冷饮食，部分患者可采用Valsalva等增加胸压动作，促使食物进入胃内。药物治疗的机制是抑制平滑肌的正常收缩，从而松弛LES压力，用于治疗的药物主要有钙离子拮抗剂（硝苯地平等）、硝酸酯类（消心痛等），但效果不大，而且有头痛、低血压等副作用，最后会出现耐药而无效[11]；其他少用的有抗胆碱能药物、B受体激动剂、茶碱类。

     内镜下治疗主要有扩张和肉毒素注射，内镜下肉毒素注射治疗的机制是使肉毒素和突触前受体结合，抑制神经末梢乙酰胆碱的释放，从而达到使LES松弛的目的， 肉毒素注射疗法即刻效果好，但长期疗效不尽人意，在治疗1月后可有79%的患者症状减轻，3个月后减少到70%，6个月后只有53%的患者症状可以缓解，12个月后就只有41%患者症状有改善[12]；有人以反复注射的方法治疗，以期获得更好效果，但症状缓解一样不耐久，66%的症状缓解的患者会在2年内复发[13]；而且，LES压力升高明显的年轻（<55岁）患者可能不能获益，扩张或手术治疗效果会较好[14]；肉毒素注射会导致粘膜和肌层纤维化，注射疗法失败后采取手术治疗，则会加大手术风险，增加手术难度[15]；因此，现在肉毒素注射疗法已少用于临床，仅用于不能耐受手术或扩张，或者有手术、扩张禁忌症的老年患者；或者作为手术失败的替代疗法。

    扩张治疗的机理是利用外力造成LES的撕裂，达到松弛的目的，目前主要是内镜下球囊扩张，已广泛用于临床；内镜下球囊扩张相对安全，并发症主要是穿孔，Campos 等复习1065例扩张患者，发生率为1.6%，而用旧的扩张技术约为12%；扩张后1月有85%的患者症状缓解，1年后为68%，1年半后为58%[12]。球囊扩张失败后，可再次扩张或行手术治疗，也可行肉毒素注射治疗。球囊扩张的效果和患者年龄有关，年龄较大的（>40岁）扩张成功率明显高于年龄较小（<40岁）的患者（85.7%VS38.5%）[16] 。球囊扩张治疗后的主要并发症是部分患者会出现反流，扩张后在4年内有33%的患者会有反流症状[17] 。和肉毒素注射疗法相比，球囊扩张的症状缓解效果要明显优于肉毒素注射疗法（68% vs 41%,OR值3.4，可信区间1.2–9.8; P= 0.02）；治疗后效果不满意需要进一步治疗的比例也明显低于肉毒素注射疗法(25% vs 47%; OR 2.6; 95% CI 1.05– 6.5; P=0.04)[12]。 其他少应用的内镜下治疗方法还有内镜下支架植入术、微波治疗以及支架植入联合微波治疗。支架植入分永久性、暂时性支架植入术两种，机制是在食管下端狭窄部位放置支架，以扩张食管狭窄部位，改善症状，并可造成LES的慢性撕裂，到达治疗目的，De Palm最早使用可扩张金属支架治疗贲门失迟缓[18]，永久性支架植入会导致胃食管反流病，且随时间延长会出现肉芽组织增生导致再狭窄，已不再有人应用。后Cheng YS等将永久性支架改制成暂时性支架[19]，在将支架植入一段时间后再将支架取出，从而降低了胃食管反流及再狭窄等并发症的发病率。国内李柯蓓、施瑞华等做内镜下短期支架放置与气囊扩张的对照研究，两者近期疗效相似，支架治疗远期疗效更优，且安全性高[20]。 微波治疗是利用微波对LES产生部分破坏，使LES松弛，该方法研究更少， 国内何俊堂、李政文等做13例内镜下微波切开结合记忆合金支架植入术治疗贲门失迟缓，疗效更佳[21] 。支架植入及微波等治疗研究相对较少，其疗效、安全性尚待更多病例和更大规模研究观察。

     贲门失迟缓的手术治疗主要是贲门肌的切开术，通过对沿食管纵轴贲门肌的切开并在粘膜外的剥离，以松弛LES，由于打破LES的环形包绕，效果较好。Ernst Heller最早于1913年在莱比锡实施第一例贲门肌切开术治疗贲门失迟缓，因Heller最早实施，后将贲门肌切开术称“Heller括约肌切开术”，可经腹、经胸，或使用腹腔镜、胸腔镜实施，其中腹腔镜下贲门肌切开术疗效明显优于其他3种途径，回归分析显示：和经胸相比：89% vs 83%; OR 1.3; 95% CI 0.8–2.0; P=0.3，和经腹相比：89% vs 84%; OR 1.1; 95% CI 0.5–2.5; P=0.8，和胸腔镜相比：89% vs 78%; OR 1.9; 95% CI 1.1–3.7; P=0.048，同时也明显优于球囊扩张：89% vs 56%; OR 5.9; 95% CI 3.7–9.3; P=<0.01 [12] 。由于经胸、经腹手术创伤较大，在微创手术没有开展之前，选择手术的患者和医生较少，到20世纪80年代末，内镜下扩张一直是首选疗法；Shimi于1991年首次报道腹腔镜下Heller括约肌切开术 [22]，此后经腹腔镜行Heller括约肌切开术逐步开展，与其他手术方式及治疗方式相比最有效，缓解时间最长，大多数专家推广其为治疗贲门失迟缓的一线首选方式[23]、[24]；Campos 等在对3086名患者做过荟萃分析后，认为腹腔镜下Heller括约肌切开术以其近90%功能恢复成功率，0.1%死亡率，应作为贲门失迟缓治疗的金标准[12]。贲门肌切开后，不可避免会有部分患者出现术后反流，为减少或避免术后反流，在贲门肌切开后可再加上一个部分的胃底折叠，可经食管前方（Dor）或后方（Toupet),由于行Dor方案可以避免或防治术后穿孔，且少有反流，大多数医生选择经Dor方案；和没有行部分折叠相比，在贲门肌切开术后加上抗反流的步骤，术后反流发生机会由31%下降到9%(OR 4.3; 95% CI 1.9–9.7; P=0.001) ，并且没有吞咽困难[12]。对经腹腔镜行Heller括约肌切开术治疗的患者复习，手术并发症发生率约为6%，死亡率0.1%，术中食管或胃穿孔发生率为7%，穿孔后大部分在术中修复，只有0.7%有术后穿孔症状[12]。Larisa Corda等对10年间的20名18岁以下（13-15岁、平均12岁）、症状持续时间中位数为2.4年的贲门失迟缓儿童，在行没有附加胃底折叠的贲门肌切开术治疗后进行随访，随访时间中位数为60个月，术后没有一例患者有反流出现，他们认为腹腔镜下贲门肌切开术是一种儿童贲门失迟缓有效的治疗方式，不需要附加抗反流步骤，食管狭窄和运动功能失调是术后食物残留的原因[25]。但样本较少，是否只是儿童患者行没有附加胃底折叠的贲门肌切开术治疗后没有反流出现，还需更多观察。

         Pasricha PJ, Hawari R等于3年前报道了经口的内镜下贲门肌切开的动物实验研究[26]，Inoue H, Minami H等不久前做了首次人经口内镜下贲门肌切开报道[27]，但C. A. Gutschow和A. H. Hölscher认为该术式有损伤迷走神经致胃排空障碍的风险，设备复杂，术者必需具有高超的技术，时间和腹腔镜手术差不多，比扩张及肉毒素注射要时间长，术后创面会发炎，表面将产生瘢痕，如果失败后进行肉毒素注射或扩张加大穿孔机会，而且有化脓性纵膈炎风险，很难推广开来[28]。

     六、结论  贲门失迟缓是一种相对少见的食管疾病，对患者生活质量影响明显，在通过症状分析疑是患者患有贲门失迟缓后，进行钡餐上消化道造影、食管高分辨率测压、胃镜检查，确诊后选择合理的治疗方案尤为重要，目前腹腔镜下Heller括约肌切开术作为金标准是治疗贲门失迟缓公认的第一选择。随着认识的不断深入，对贲门失迟缓的病理、生理发病机制会有更深刻的了解，治疗的方式及疗效也会朝着更低创伤、更高疗效、恢复时间更短的方向发展。

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