白细胞增多和血小板增多的支持治疗策略

选择治疗时，应考虑的因素包括：患者年龄、血栓性疾病的危险因素和血小板增多的程度。南京鼓楼医院血液内科许景艳

1.有症状的白细胞增多：治疗手段包括：羟基脲、白细胞单采术、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或临床试验。

2.有症状的血小板增多：治疗手段包括：羟基脲、抗凝、阿那格雷或血小板单采术。

伊马替尼毒性处理

血液学

慢性期：中性粒细胞计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L时应停药，直至ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L，重新开始原来剂量。如果再次出现ANC＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L，再次停药，ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L后重新治疗剂量减至300mg/d。

加速期和急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（ANC＜0.5×109/L和/或血小板计数＜10×109/L），应确定血细胞减少是否与白血病相关，如果不是由白血病引起的，建议减量至400mg/d。如果血细胞减少持续2周，进一步减量至300mg/d。如果持续4周，应停药，直至ANC≥1.0×109/L和血小板计数≥20×109/L，重新开始治疗剂量为300mg/d。

顽固性中性粒细胞减少的患者，生长因子可与伊马替尼联合应用。

非血液学

胆红素＞3倍正常上限（IULN）或转氨酶＞5倍IULN：停用伊马替尼，直至胆红素＜1.5倍IULN和转氨酶＜2.5倍IULN。再次服用伊马替尼时应减量（400mg-300mg、600mg-400mg、800mg-600mg）。

严重肝脏毒性或严重的液体储留：停用伊马替尼直至症状解除。应依据其严重程度选择再次服用伊马替尼时机。

如中度肾功能损害（CrCL=20-39ml/min），初始及维持剂量应减量50%，不应大于400mg/d。如轻度肾功能损害（Cr=40-59ml/min），服用剂量不应大于600mg/d。对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。

具体干预措施

体液储留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿剂、支持疗法、减量、中断或终止治疗。应行超声心动图确定LVEF。

胃肠不适进餐时服用并饮一大杯水。

肌痉挛：补充钙剂，汤力水。

皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。

尼洛替尼毒性处理

1.尼洛替尼可延长QT间期。在服用尼洛替尼前必须纠正低钾血症和低镁血症，并应定期监测。

2.查ECG以监测QTc基线水平、治疗开始后7天水平，以后周期性和任何剂量调整时均应监测。

3.曾报道有猝死事件发生。

4.避免同时应用已知可延长QT间期的药物和强烈CYP3A4抑制剂。

5.在服药前2小时或服药后1小时避免进食。

QT间期延长

ECGs示QTc＞480 msec：停药。如果血钾和血镁水平低于正常低限，予以纠正至正常范围。同时排除伴随药物作用。如果QTcF 低于450 msec 及在基线值20 msec 内，2周内重新使用原来剂量。如果2 周后QTcF 介于450-480msec 之间，则减量（400mg Qd）重新使用。减量后如果QTcF再次＞480 msec，应停用尼罗替尼。任何剂量调整后7 天，应查ECG 以监测QTc。

血液学

慢性期或加速期患者，中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L：停药直到ANC＞1.0×109/L和血小板＞50×109/L，如果2 周内恢复，则重新开始原来的剂量。如果ANC＜1.0×109/L超过2 周，则减量至400mg qd。

顽固性中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与尼罗替尼联合使用。

非血液学

血清脂肪酶、淀粉酶、胆红素或肝脏转氨酶升高（≥3 级）：停药直到血清水平降至≤1级时，重新使用尼洛替尼400mg qd。

肝损害：考虑替代疗法。并依据肝损害情况调整剂量。

罕见但严重的毒性

周围动脉闭塞性疾病（PAOD）：尼洛替尼可能与血管不良事件发生率增高相关，包括PAOD，所以有心血管危险因素或PAOD病史的患者应谨慎应用，且对此类患者在服药前和服药中应定期评估病情。一旦确诊PAOD，应终身停用尼洛替尼。

具体干预措施

皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。

达沙替尼毒性管理

血液学

慢性期（ANC＜0.5×109/L或血小板≤50×109/L）：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，如7 天内恢复，则重新开始原来的剂量。如血小板＜25×109/L或 ANC＜0.5×109/L超过7 天，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至80mg qd。对初治患者则进一步减量至50mg qd，对伊马替尼耐药或不耐受的患者则应停药。

加速期或急变期（ANC＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L）：病人可出现疾病相关性血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始原来的剂量。再次出现时，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至100mg qd或80mg qd。如果血细胞减少与白血病有关，考虑剂量递增至180mg qd。

顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与达沙替尼联合使用。

非血液学

如果发生严重的、非血液学的达沙替尼相关并发症，应停药直至不良事件消失或改善。然后根据开始治疗时的严重程度减量使用。

罕见但严重的毒性

肺动脉高压（PAH）：达沙替尼科增加PAH风险，可发生于治疗开始后的任一阶段，包括一年以后的时间。停药后PAH可能是可逆的。在治疗前和服药过程中应注意评估心脏病患者的临床症状和体征。一旦确诊PAH，应终身停用达沙替尼。

具体干预措施

体液潴留（腹水，水肿，胸腔和心包积液）：利尿、支持治疗。

胸腔/心包积液：利尿，停药。如果病人有明显症状，考虑短期使用类固醇（强的松20mg/d×3）；症状消失后减量。

胃肠道不适：进餐时服药并服一大杯水。

皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。

伯舒替尼毒性管理

血液学

ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L。如2周内恢复，则重新开始原来的剂量。如血细胞持续低下超过2周，重新开始服用时应减量100mg。如再次出现血细胞减少，再次基础上再减量100mg。剂量低于300mg/d目前尚无统计学资料。

顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与伯舒替尼联合使用。

非血液学

转氨酶＞5×IULN：停药直到转氨酶恢复至≤2.5×IULN，然后重新开始服用400mg/d。如果转氨酶升高大于4周，停用伯舒替尼。如果转氨酶＞3×IULN，同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用伯舒替尼。

对于其它轻微的或严重的非肝脏毒性，停药直至毒性消失，然后重新开始服用400mg/d。如果病情允许，可逐步加量至500mg/d。

特殊人群

合并肝损害患者，伯舒替尼推荐剂量为200mg/d，此时其AUC与正常人服用500mg/d时的AUS相近。但其疗效目前尚无临床数据证实。

具体干预措施

体液储留（肺和/或外周水肿、胸腔和心包积液）：利尿剂、支持疗法。

胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。

腹泻：NCI CTCAE 3-4级腹泻：停药直至恢复至≤1级，重新开始服用400mg/d。

皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。

高三尖杉酯碱毒性管理

血液学

在初始治疗期间每周均应监测全血细胞计数（CBCs）。以后每2周或有临床症状时监测CBCs。ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：延长下周期时间直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，并将下周期用药时间减少2天。为预防出血，血小板＜50×109/L时应避免使用抗凝剂、阿司匹林和非甾体类抗生素（NSAIDs）。

非血液学

3或4级高血糖：应严密监测血糖，尤其对于糖尿病患者或伴随糖尿病高危因素者。糖尿病控制不佳者应避免使用高三尖杉酯碱，直至血糖控制良好。

其他非血液学毒性管理应依据临床症状而定。停药或延时用药直至毒性消失后。

帕纳替尼毒性管理

1.血管闭塞：已有报道示帕纳替尼治疗过程中发生动脉和静脉血栓形成和闭塞，包括致命的心肌梗死和中风。应严密观察血栓栓塞和血管闭塞依据。发生血管闭塞后应立即中断或停止帕纳替尼治疗。

2.已有报道发生心脏衰竭。应严密监测心脏功能。发生心脏衰竭时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。

3.肝损害：已有报道发生肝损害、肝脏衰竭和死亡。应严密监测肝功能。发生肝损害时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。

血液学

ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：首次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用45mg。第二次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用30mg。第三次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用15mg。

顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与帕纳替尼联合使用。

非血液学

转氨酶＞3×IULN（≥2级）：停药直到转氨酶恢复至＜3×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。严密监测肝功能。

AST或ALT≥3×IULN同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用帕纳替尼。

血清脂肪酶升高：1或2级（无症状）：考虑减量或中断治疗。3或4级（＞2×IULN）（无症状）或无症状放射性胰腺炎：停药直至血清学水平将至＜1.5×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。

胰腺炎（有症状），3级：停药直至血清脂肪酶水平＜1级，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。4级：停药。

罕见但严重的毒性

出血：在临床试验中曾发生出血事件。颅内和胃肠道出血是常见的严重出血事件。严重出血时应停药。

心律失常：应建议患者描述提示心率改变的症状和体征（晕厥、头晕、胸痛或心悸）。

肿瘤溶解综合征：晚期CML患者治疗前应充分水化，并纠正高尿酸水平。

具体干预措施

体液储留（水肿、腹水、胸腔和心包积液）：减量、中断或终止治疗。

高血压：严密监测。

皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。

血液学、细胞遗传学和分子学反应和复发标准

完全血液学缓解

外周血细胞计数完全正常，WBC＜10×109/L。

PLT＜450×109/L。

外周血无不成熟细胞，如中幼粒细胞、早幼粒细胞或原始细胞。

无CML症状和体征，可触及的脾肿大消失。

细胞遗传学缓解

完全——无Ph+分裂中期细胞。

部分——1%-35%Ph+分裂中期细胞。

主要——0%-35% Ph+分裂中期细胞。

微小——＞35% Ph+分裂中期细胞。

分子学缓解

完全分子学缓解——QPCR（IS）不能检测到BCR-ABLmRNA，即比基线至少降低4.5-log。

主要分子学缓解——BCR-ABLIS≤ 0.1%或BCR-ABLmRNA降低≥3-log。

复发

任何治疗反应丧失（即血液学或细胞遗传学复发）。

1. BCR-ABL拷贝数上升1-log（即MMR丧失）提示CCyR丧失，但其本身并不定义为复发。

2. 应至少分析20个分裂相。