米国马里兰大学医学院 腹主动脉瘤背后的分子机制

当供应胃和肝脏的动脉形成隆起并破裂时，这种医疗紧急情况会导致50%的患者在到达医院之前

死亡。这种被称为腹主动脉瘤的“无声杀手”病症导致了阿尔伯特·爱因斯坦的死亡，并且每年

仅在米国就造成近 5,000 人死亡。

现在，研究人员发现了新的线索，这些线索最终可能导致更早的检测方法，从而在未来挽救生命

。

手术可以通过开放置换一段人工血管或者经血管腔内植入覆膜支架来隔绝腹主动脉瘤，但医生们

没有办法预测谁的风险最大，应该对这种情况进行筛查。

与发生在胸部的常见胸主动脉瘤不同，腹主动脉瘤没有任何已知的遗传危险因素。

在一项使用小鼠的新研究中，马里兰大学医学院 (UMSOM) 的研究人员能够梳理出与腹主动脉瘤

有关的分子成分，以更好地了解它们的形成方式和原因。

研究结果于近期发表在 JCI Insight上。

研究负责人是 Dudley Strickland 博士。Strickland 是 UMSOM 血管和炎症疾病中心主任，外

科和生理学教授。研究合著者是 Jackie Zhang 医学博士， Zhang（张，音译）是 UMSOM 的外

科住院医师和 Strickland 博士实验室的研究员。

研究者指出：

我们的下一步是对这些新发现的小鼠成分进行人类遗传学研究，看看我们是否能在腹主动脉瘤患

者中找到遗传相关性。直觉告诉我们，我们将确定以前未知的与这种情况风险增加相关的基因突

变。

从那里，我们可以对人们进行筛查，以确定那些罹患腹主动脉瘤风险增加的人，让他们的医生对

其进行监测，并在必要时进行干预以挽救生命。

患有高胆固醇或高血压、年龄较大、吸烟者或男性会增加罹患腹主动脉瘤的几率。根据疾病控制

和预防中心的说法，腹主动脉瘤通常是由动脉中的斑块积聚引起的，但感染或受伤也可能导致这

种情况。

研究者表示：

某些基因突变可能使某些人更有可能让他们的修复过程最终失控，导致动脉的一部分像气球一样

膨胀，而不是治愈受损动脉的一部分。

为了进行这项研究，研究小组决定将重点放在低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1) 上，因为它

与胸主动脉瘤有关。为了验证这一点，他们对小鼠进行了基因工程改造，使其血管平滑肌细胞中

没有 LRP1。

通过 CT 扫描这些没有 LRP1 的血管，研究人员注意到，与正常小鼠的血管相比，腹部动脉异常

增大。

接下来，通过对正常组织和患病组织进行高度复杂的比较蛋白质分析，他们发现基因工程小鼠中

扩大的血管含有更高水平的蛋白质，这些蛋白质参与调节血压和血管生长发育的激素血管紧张素

-肾素系统。

在研究的最后部分，研究人员使用降压药氯沙坦阻断血管紧张素受体后，能够防止工程小鼠的腹

动脉扩张。

他们还通过去除小鼠肝脏中血管紧张素激素的前体来防止动脉扩大，进一步证明了 LRP1 与血管

紧张素-肾素系统在动脉瘤发展中的联系。

专家指出：

既然研究人员确定了这些动脉瘤中涉及的一些成分，接下来他们将需要探索它们如何相互作用。

例如，已知 LRP1 参与了将蛋白质从细胞外运送到细胞内消化和回收这些物质的区域，但我们不

知道它是如何在形成或预防动脉瘤中发挥作用的。

原文图1：三维显微 CT 图像重建显示smLRP1 - / -小鼠的肠系膜上动脉（SMA）病理。

附原研究背景信息：

维持血管完整性对于正常的生理功能至关重要。完整性的丧失导致主动脉瘤的形成，主动脉瘤异

常扩张并可能最终破裂，导致危及生命的事件。胸主动脉瘤和夹层通常危害年轻人，并且通常是

由潜在的特定基因突变引起的。相比之下，腹主动脉瘤通常会影响患有严重合并症的老年男性。

迄今为止，尚未确定足以引起腹主动脉瘤的单一遗传决定因素。动脉瘤在临床上被定义为永久性

局灶性扩张，并且可以发生在主动脉外的血管中，例如内脏动脉。该动脉床包括脾动脉、腹腔动

脉、肝动脉、肠系膜上动脉和肠系膜下动脉。内脏动脉瘤的发生率估计在成年人口中为 0.1%–

2%，目前，对其发展相关的机制知之甚少。这些血管中的动脉瘤很可能通过与主动脉瘤相关的类

似机制发生。最近对小鼠的研究已经确定了低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1) 在预防主动脉

瘤方面的关键作用。

LRP1 是一种大的内吞信号受体，有助于血管发育，在脂蛋白代谢中发挥作用, 调节蛋白酶浓度, 

调节炎症, 并减弱动脉粥样硬化和动脉瘤形成的进展. 人类遗传学研究表明，LRP1 基因是主动

脉瘤和夹层的易感位点。LRP1 保护脉管系统的机制尚不完全清楚，但可能涉及调节血小板衍生

生长因子受体 (PDGFR) 激活, 调节转化生长因子-β (TGF-β) 和结缔组织生长因子 (CTGF) 信

号，并调节血管壁中的蛋白酶浓度。此外，LRP1 调节血管平滑肌细胞 (vSMC) 收缩和增殖。在

小鼠中，vSMCs (smLRP1 –/– )中 LRP1 的遗传缺失导致自发性胸动脉瘤的发展，以及异常的

内侧壁增厚和弹性层的退化和碎裂。有趣的是，将血管紧张素 II (AngII) 长期输注到 smLRP1 

–/–小鼠会导致明显的肠系膜上动脉 (SMA) 内侧增厚、新内膜形成、弹性断裂、显著加剧的扩

张和高破裂率。

AngII 介导的信号已在心血管领域得到频繁研究，因为肾素-血管紧张素系统在调节全身血管阻

力和维持动脉结构方面发挥着关键作用。血管紧张素原 (AGT) 是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一

员，主要由肝脏分泌，并被肾素裂解产生血管紧张素I，其随后在血管紧张素转化酶催化的反应

中裂解产生AngII。AngII 通过 2 种受体发出信号，AngII 受体 1 型 (AGTR1) 和 AngII 受体 

2 型 (AGTR2)，并增加新内膜增生的发展以应对血管损伤。此外，肾素-血管紧张素系统还有助

于主动脉瘤和夹层的发生和发展。在实验上，将 AngII 输注到小鼠中被广泛用作主动脉瘤和夹

层的模型。AngII 介导的信号也上调从大鼠主动脉分离的 vSMC 中的 LRP1 并上调几种 LRP1 配

体，包括纤溶酶原激活物抑制剂 1、蛋白酶连接蛋白 2 (serpine2) 、转化生长因子-β、CTGF 

和基质金属蛋白酶 2 (MMP-2)。

研究团队在雄性和雌性 smLRP1 - / - 小鼠中都注意到自发性和完全穿透性肠系膜上动脉动脉瘤

的形成。目前研究的目的是确定LRP1在血管床中防止动脉瘤形成的分子机制。研究团队还使用依

赖于 AngII 介导的信号通路的血管损伤模型来研究 LRP1 在这一过程中的作用。他们的研究结

果表明，LRP1 通过减弱 AngII 介导的信号通路来维持血管壁的完整性并调节这些动脉的血管重

塑。