五、原发性肝癌的介入治疗

（一）适用人群

1. 不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；

2. 能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者。 北京大学人民医院肝胆外科王东

对于上述患者，放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。

    国内临床经验表明，放射介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌，优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括：①血清AFP水平；②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚；③门静脉有无癌栓。

（二）适应证和禁忌证

肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）均有明确的适应证和禁忌证（表2）；化疗性栓塞（TACE）非常重要，单纯给予HAI是不够的。


表2  肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）的适应证和禁忌证


 适应证
 禁忌证
 
肝动脉化疗
 n   失去手术机会的原发或继发性肝癌

n   肝功能较差或难以超选择性插管者

n   肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗
 n   肝功能严重障碍者

n   大量腹水者

n   全身情况衰竭者

n   白细胞和血小板显著减少者
 
肝动脉栓塞
 n   肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于切除。同时能明确病灶数目，控制转移

n   无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%

n   外科手术失败或切除术后复发者

n   控制疼痛，出血及动静脉瘘

n   肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术

n   肝癌肝移植术后复发者
 n   肝功能严重障碍，属Child-Pugh C级

n   凝血机能严重减退，且无法纠正

n   门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）

n   感染，如肝脓肿

n   全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期

n   全身情况衰竭者

n   癌肿占全肝70%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）
 


（三）操作程序和要点

1. 肝动脉造影：采用Seldinger方法，经动脉穿刺插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影。造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；

2. 灌注化疗：仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗；

3. 肝动脉栓塞：需选择合适的栓塞剂。一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握。栓塞时必须采用超选择插管。

PLC的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管，现在特别强调针对所有的肝癌，除多发结节以外，均应采用超选择性插管。对于大肝癌，超选择插管更有利于控制肿瘤的生长，保护正常肝组织。

（四）随访和治疗间隔

随访期通常为介入治疗后35天至3个月，原则上为患者从介入术后恢复算起，至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定：若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期，可利用MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。

（五）肝动脉化疗栓塞术（TACE）为主的“个体化”方案

1. 肝癌缩小后二期切除：在大肝癌介入治疗明显缩小以后，可采取外科手术。

2. 肝癌术后的预防性介入治疗：由于大部分PLC在肝硬化的基础上发生，多数病例为多发病灶。部分小病灶可能在术中未被发现。对于怀疑为非根治性切除的患者，建议术后40天左右做预防性灌注化疗栓塞。

3. 门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗：可采用放置支架和放射治疗。关于下腔静脉癌栓，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅采用TACE，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。

4. TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。

总之，应该强调积极采用以TACE为主的综合治疗措施，方能获得良好的疗效。


六、原发性肝癌的消融治疗

（一）概述

消融治疗是指影像技术引导下在局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段，目前以射频和微波消融及无水酒精注射最为常用。消融的途径可经皮肤入路，也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。在超声引导下经皮消融的方法，具有微创安全、操作简便、易于反复施行、成本费用相对低廉的显著优点，对于有肝硬化背景和高度复发倾向的PLC患者来说，临床依从性较高，在我国已得到广泛的应用。关于肿瘤消融技术的规范应用，已取得国际共识（参见Radiology 2005; 235:728–739）。

（二）适应证和禁忌证

1. 适应证：对直径≤5 cm的单发肿瘤或最大直径≤3 cm的3个以内多发结节，无血管、胆管侵犯或远处转移，肝功能Child-Pugh A或B级的早期肝癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。对单发肿瘤直径≤3 cm的小肝癌多可获得根治性消融；酒精消融也可能达到同样的目的。无严重肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正常的肝癌，不愿意接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌，手术切除后复发、中晚期癌等各种原因而不能手术切除的肝癌，肝脏转移性肿瘤化疗后、患者等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等均可采取消融治疗。

由于局部治疗有一定的局限，按照现有的技术水平不推荐对 >5cm 的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功能状况，采取治疗前肝动脉化疗栓塞（TACE或TAE）＋射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗；对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹或腹腔镜下治疗，也可以射频结合无水酒精注射；此外射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。

2．禁忌证：(1)位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；(2)肝功能Child-Pugh C级，TNM Ⅳ期或肿瘤呈浸润状；(3)肝脏显著萎缩，肿瘤过大，需消融范围达1/3肝脏体积者；(4)近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血；(5)弥漫性肝癌，合并门脉主干～二级分支或肝静脉癌栓；(6)主要脏器严重的功能衰竭；(7)活动性感染尤胆系炎症等；(8)不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病；(9)顽固性大量腹水；意识障碍或恶液质。

（三）基本技术要求

1. 强调应在影像技术引导下进行操作，以保证治疗的安全性、准确性和有效性。

2. 消融范围应力求包括0.5 cm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则浸润型癌或转移癌，在邻近肝组织及结构条件许可下建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。

3. 评估局部疗效的规范方法是消融后一个月左右，采用对比增强CT/MRI 或超声造影判定肿瘤是否被完全消融 (Complete response, CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供即表现为无增强。若消融不完全，可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR，应放弃消融疗法，改用其他治疗。

4. 治疗后应定期随访复查，以及时发现可能的局部复发和肝内新病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。

（四）常见消融手段的选择和应用

 1. 射频消融 (RFA)：是应用广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照的临床试验 (RCT)显示，与酒精消融比较，RFA对3~5 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。

2. 微波消融 (MWA)：也是常用的热消融方法。随机的和回顾性比较研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，保证凝固效果。血供丰富的肿瘤，先凝固阻断肿瘤主要滋养血管，再灭活肿瘤可以提高疗效。

3. 无水酒精注射（PEI）：适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%~25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等热消融治疗将可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可以采用酒精注射或与热消融并用，以防止并发症发生。

4. 高强度聚焦超声消融（high intensity focused ultrasound，HIFU）：与其他消融方法相比，HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效确切。存在的问题：HIFU聚焦区域小，常需反复多次进行；通过超声探测肿瘤存在盲区；治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题，甚至需要切除肋骨，违背微创的初衷；由于肝脏受呼吸运动的影响, 准确定位有一定的难度。目前认为，HIFU 还不能作为PLC单独治疗模式，可以考虑作为TACE后进行补充治疗，或作为姑息治疗手段。

（五）消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题

目前, 对于5 cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，学术界存在争议。

已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示局部消融（主要是射频和微波）治疗可获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效；但是两者相比，外科手术切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复发率低，而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但在无瘤生存期（DFS）及复发率上，手术更具优势。在临床上，应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤的大小、数目、位置，本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑，选择合适的初始治疗手段。一般认为，如果患者能耐受解剖性肝切除，应首选外科切除，因为可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶，有效地防止术后复发。大多数专家认为：外科治疗仍是小肝癌治疗的首选，对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5 cm肝癌，在有条件时还是进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤3 cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融，可优先选择；对于3~5 cm 的肝癌，通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等，可提高治疗效果。此外肝移植也属于手术治疗范畴，目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌（＞5 cm），是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，目前缺乏循证医学证据资料可供参考，因此不宜推荐。

射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大，消融的范围相对更大，不过两者之间无论是在局部疗效和并发症，还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况，如有病灶残留，应积极治疗，提高消融治疗的疗效。

                                                                                                                                   

七、原发性肝癌的放射治疗

放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后，三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）和调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究；对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介入治疗的3年生存率可达到25%~30%。

（一）肝癌的放疗指征

①肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。要求一般情况好，如KPS≥70分。②手术后有残留病灶者。③需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如肝门胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓，对肝门胆管的梗阻患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。④远处转移灶的治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。

（二）肝癌放疗的技术

1. 放疗剂量的分割：已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5 Gy左右，每日1次，每周照射3次，总剂量50 Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50~62 Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。如果采用4－8Gy/Fx的低分割适形放疗，一旦发生放射性肝损伤，70％以上的患者在短期内死于肝衰竭。然而，究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床研究来证明。

2. 放射计划

（1）放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，而且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术，如果达不到剂量学的要求，则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时，或患者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时。

（2）呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术，如主动呼吸控制调节器（active breath coordinator，ABC）以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。

（3）靶区定位：为了提高肝癌大体肿瘤范围（GTV）勾画的准确性，建议CT采用动脉相，因为肝癌绝大多数属于动脉供血；但是在确定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血供。在MRI上勾画时，建议用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。因此，对于GTV，建议采用CT和MRI图像融合技术，并且结合TACE后的碘油沉积来确定。在实际工作中，确定肝癌的GTV时要留有充分的余地，因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不很清楚。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加4 mm；计划放疗靶区（PTV）在CTV的基础上再外扩5－10mm（根据不同医院的情况决定）；所以，从GTV 到PTV，要外扩10－15mm。当然，如果使肝脏的放射剂量超过了耐受的范围，为了使放疗能够进行，可以考虑减少外扩的距离。计划体积（PTV）在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。

目前，有一些单位在放疗前先进行2个疗程的介入栓塞化疗（TACE），间隔3～6周后，再进行评估是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处：①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶；②有利于肿瘤靶区的认定；③有利于完成放疗计划实施前的验证。 

（三）放射治疗的并发症

PLC放射治疗的并发症包括急性期（放疗期间）及放疗后期（4个月内）的肝损伤。

1. 急性毒副作用  放疗期间主要的毒副作用包括：①厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；②急性肝功能损害，表现为血清胆红素和ALT上升；③骨髓抑制，特别是在大体积的肝脏受照的患者，或伴脾功能亢进的患者。

2. 放射的后期损伤  主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病（radiation induced liver disease, RILD）。它的临床表现和诊断标准是：①已接受过肝脏高剂量的放疗；②在放疗结束后发生；③临床表现有两种：典型的RILD发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上；非典型RILD仅有肝脏功能的损伤，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，没有肝脏的肿大和腹水；④能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。

对RILD的治疗是对症治疗，包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，可引起肝功能衰竭，死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料，肝脏的耐受剂量（全肝平均剂量）在Child-Pugh A级患者可能是23 Gy，Child-Pugh B级患者可能是6 Gy，该结论来自于大分割的放疗，即每次4~6 Gy，每周照射3次，总剂量50 Gy左右。对容易发生RILD的患者更应该小心，包括：原有的肝脏功能差，如肝脏功能为Child-Pugh B；正常肝脏的受照体积大，剂量高；放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月。另外，在放疗期间出现急性肝脏功能损伤的患者，如≥RTOG II级肝损伤，对这类患者如果继续放疗，则以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对这类患者应该停止放疗，以避免治疗后RILD的出现。急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率很高。

（四）小结

在PLC的治疗中，放疗可以应用于下列情况：①局限于肝内肝细胞癌：放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散，显著提高有效率和生存率，循证医学证据为C级；②肝细胞癌伴癌栓：放疗针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（包括下腔静脉癌栓），可以延长患者生存期，循证医学证据为C级；③肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级；④肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期；⑤肝细胞癌骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期；⑥肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月；但是其它的治疗方法，也未能显示更好的疗效，因此，放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。