先天性巨痣的研究进展

先天性巨痣是皮肤的一种先天性疾病，可分布于体表的各个部位，临床常见的是巨型黑色素痣，有的伴有神经纤维瘤病变。先天性巨痣严重影响患者外观，对患者的身心健康均造成严重影响，从而影响患者的工作、学习以及日常生活。本文将对近年来先天性巨痣的基础及临床研究进展进行综述。

1 定义

巨痣是皮肤的一种良性病变，大小不一。目前对于巨痣的定义存在着不同的看法（见表1）。一般情况下，根据痣的直径大小可将巨痣定义为直径大于等于20cm的痣【1】。而如果病变发生在头部，其直径超过9cm也可定义为巨痣。在婴儿，痣的直径在6cm以上即可定义为巨痣。这种定义方法为临床医师广泛应用。有的学者根据痣累及的范围将巨痣定义为累及一个解剖区域大部分面积的痣，例如病变累及头面或手的大部【2】。另一种定义方法是根据痣的面积大小，将痣的面积占全身面积1%（头颈部超过0.5%【3】或者痣面积超过900cm2定义为巨痣【4】。Swordlow等人认为痣的面积占全身面积5%以上才可以定义为巨痣【5】。Pilney等人则是根据临床治疗的难易程度分类，将不能一期完全切除的痣定义为巨痣【6】。

黑色素痣是人体最为常见的体表良性肿瘤之一。黑色素痣是由来源于神经外胚层的黑色素细胞异常聚集而成。约有1%的人出生即生长有黑色素痣，而巨痣的发病率约在1/20000～1/50000左右，并且发病率有不断增高的趋势【7】。由于出生时黑色素细胞的色素沉着的程度有所不同，因此一些黑色素痣在出生时并不容易被发现。随着年龄增长，黑色素不断沉着，黑色素痣逐渐明显，从而使一些在出生时不表现为巨痣的病变逐渐显得越来越大，而表现为巨痣【8】。

表1 根据痣病变大小分类

类型

定义

参考

小型黑痣

直径小于1.5cm

Kopf et al【1】

可以一次完全切除并关闭创面

Lanier et al【2】

中型黑痣

直径介于1.5cm至19.9cm之间

Kopf et al【1】

可一次切除，但创面不能直接闭合，需要皮瓣、植皮等

Lanier et al【2】

巨痣

直径20cm以上

Kopf et al【1】

病变累及一个以上的重要解剖单位，如面部、手等

Lanier et al【2】

病变面积占体表面积的1%以上（如在面颈部，可在0.5%以上）

Greely et al【3】

病变面积在900cm2以上

Pers et al【4】

病变面积占体表面积的5%以上

Swordlow et al【5】

病变需要分次切除

Pilney et al【6】


2发病机制和恶变

2.1发病机制 巨痣病变组织中的黑色素细胞起源于神经外胚层的成黑素细胞。在胚胎发育的第8至10周，神经外胚层的成黑素细胞向全身产生迁移，迁移的部位包括皮肤、粘膜、眼睛及肠系膜等处。随后成黑素细胞分化为树突状黑色素细胞。当神经外胚层的发育或者成黑素细胞迁移和分化过程中出现异常时则有可能形成先天性巨痣。

巨痣的具体发病病因目前尚不清楚，研究认为先天性巨痣的形成与肝细胞生长因子及散射因子有关。肝细胞生长因子及散射因子可对神经外胚层的成黑素细胞的迁移的起到调控作用，肝细胞因子及散射因子的过量表达使得黑色素细胞在皮肤异常聚集，从而形成先天性巨痣【9,10】。

早期的研究认为巨痣的发病与基因有关，但遗传形式尚不清楚。Goodman等认为是常染色体显性基因的的变异表达，但其研究缺乏正常人群的对照【11】，同时同卵双生的婴儿中只有一个发生巨痣的现象否定了他的观点，因此，后续的一些研究认为巨痣的发病无遗传学方面的证据【12】。

最近的研究表明，无论是先天性巨痣还是后天新生的皮肤色素痣都与多基因的位点突变有关，这些基因包括M1CR、p53等。Happle认为巨痣周围15cm以内的较小的病变可以看做是巨痣病变的卫星灶，而这类患者通常伴有的全身的较小的黑色素痣病变不属于卫星病灶，而可以看做是巨痣病变的一个巨大背景，巨痣与这些背景上的黑痣的发病均与多基因位点的突变有关，不同之处在于巨痣组织的基因位点突变发生在胚胎早期，而背景黑痣的基因位点突变发生较晚或发生在出生以后【13】。

2.2 恶变 先天性巨痣可以恶变为皮肤黑色素瘤和非皮肤黑色素瘤，因此在临床诊断巨痣恶变时除了要注意皮肤的恶性肿瘤外，还要格外注意患者是否是非皮肤黑色素瘤恶变。

文献关于巨痣恶变率的报道差距很大，在1.8%至45%之间【14】。Marghoob等人进行的前瞻性研究表明人群中巨痣的恶变率约为3.3%～3.8%【15】。而巨痣患者终生发生恶性黑色素瘤的可能性约为6.3%，约为普通人患恶性黑色素瘤几率的17倍【16】。在巨痣恶变的患者中，约有50%的患者恶变发生在3岁以前，60%的患者恶变发生在儿童时期，70%的患者发生在青春期前【17】。而病变多发、病变直径大于20cm及幼儿时期是巨痣恶变的高危因素。由于巨痣的恶变主要在幼儿时期及青春期前，因此对于巨痣的治疗应越早越好【18】。

先天性巨痣的恶变与多基因突变有关，在人的巨痣组织和黑色素瘤组织中N-ras基因突变的发生率均很高。INK4a基因突变则是通过使肿瘤抑制因子失活而促进巨痣恶变。实验研究表明，在N-ras基因突变并且在INK4a缺失的情况下，巨痣的恶变几率在90%以上【19】。在致病的突变基因中，BRAF基因突变与许多的恶性肿瘤发生有关，在恶性黑色素瘤中发生率最高【20】，超过90%以上的恶性黑色素瘤组织BRAF基因是在编码激酶区的胸腺嘧啶为腺苷酸所代替【21】。因此，传统的观点认为巨痣的恶变与BRAF基因突变有密切关系。然而，最近的研究研究发现，在巨痣组织中BRAF基因突变率要小于在普通较小黑痣的组织中的突变率，这一研究结果对传统认为BRAF基因突变是黑色素瘤形成的早期关键因素这一理论提出了挑战【22】。

另外一个与巨痣恶变相关的因素是因子Sox10。最近的研究表明患有黑色素瘤的小鼠模型和患有先天性巨痣以及黑色素瘤的人体具有显著的相似性。在对患有黑色素瘤的小鼠模型进行研究时发现，小鼠的黑色素瘤中含有已知的突变促进因子Nras，在小鼠和人身上获得的黑色素瘤和巨痣样本中，一种名为Sox10的因子均由较高的水平含量。Sox10是神经嵴干细胞转化形成皮肤色素细胞的发育过程所必须的，通过抑制神经嵴干细胞并阻断细胞的繁殖和存活，可以降低Sox10的水平含量，从而可以阻止先天性巨痣和黑色素瘤的形成，研究结果提示Sox10在先天性巨痣和黑色素瘤的形成和存在起着关键作用【23】。

3、组织病理

普通的黑色素痣根据黑色素细胞在皮肤组织中的的分布情况可将痣分为交界痣、皮内痣和混合痣，这种组织结构的不同主要是由痣的不同发育阶段造成的。巨痣的病理表现由三种成分相互混合，常以一种成分为主：复合痣或皮内痣；神经痣，有神经样管或痣小体；蓝痣，少见，常为次要成分，极少数可称为痣的主要成分。除此以外，根据痣细胞的大小位置和形态可以将痣细胞分为三种类型：A型，体积较大，主要位于表皮与真皮交界处和真皮乳头层；B型，体积居中，主要位于真皮中层；C型，体积最小，主要位于真皮中下层。痣细胞在真皮中由浅层到深层，细胞体积由大到小，黑色素颗粒由多到少的变化现象是良性黑素细胞成熟的表现，是与恶性黑色素瘤鉴别的主要指标之一【24】。

巨痣病变的主要病理特点主要表现为：（1）痣细胞主要位于真皮中下2/3层，痣细胞可浸润至皮下组织、深筋膜和肌肉组织中；（2）痣细胞呈散在或巢状分布在胶原纤维束中间；（3）痣细胞广泛分布于血管壁、毛囊、汗腺、皮脂腺及神经末梢周围；（4）血管壁及毛囊周围分布的痣细胞聚集状态类似炎性反应细胞；（5）立毛肌内有痣细胞浸润。由此可见，巨痣病变组织的痣细胞可广泛分布在从皮肤到深筋膜甚至肌肉组织中【25，26】。

二、临床诊治

1、临床表现

先天性巨痣最常见于躯干，其次为四肢，头颈部也不少见。先天性巨痣初期表现为淡棕色无毛发生长的扁平肿物，随着年龄的增长，肿物逐渐出现色素沉着，表面生长出毛发，并逐渐生长成为结节状或者疣状肿物。80%以上的巨痣都具有卫星病灶【27】。巨痣会随着患儿身体的生长发育而逐渐增大，巨痣表面的颜色、形状及毛发也会岁年龄的增长而出现一些变化。直到成年后，巨痣才逐渐稳定。其临床症状主要表现为瘙痒、溃疡以及外观形态的畸形等，部分患者可以发生恶变。巨痣发生于头皮和颈部的患者可伴发中枢神经系统病变，如软脑膜黑色素细胞增生，有的患者还可累及颅骨，伴有癫痫、精神发育障碍等。部分巨痣患者伴有脑膜及脑的色素分布异常，这种情况又称为神经皮肤黑色素病【28】。

2、治疗

关于先天性巨痣的治疗目前还存在很大的争议。目前临床常用的治疗方法包括非手术治疗和手术治疗。非手术治疗包括刮除、磨削、化学剥脱以及激光治疗等。手术治疗的方法主要包括分次切除、皮肤组织扩张以及植皮等。

（1）非手术治疗

刮除

对巨痣进行刮除的方法进行治疗最早是由Deraeve及Roseeuw报道的。他们对16例新生儿患者进行了巨痣的刮除，刮除病变的表皮层和真皮浅层，从而去除皮肤中的黑素细胞，认为这样可以降低巨痣的恶变率。同时，他们认为刮除治疗应在出生2周之内进行，2周以内的新生儿在真皮的深浅层之间有一分界面，经此分界面进行刮除可以减少出血，并且创伤较小，方法简单易行。对于大于2周的患者行刮除的方法较为困难。对于这些患者，可以应用分期刮除的方法，效果满意。由于刮除法治疗巨痣可能在术区遗留瘢痕，因此刮除法对于头皮的巨痣不适用，因为这样有可能形成头皮的瘢痕性秃发【29】。

磨削

在患有巨痣的患儿，生活中偶尔出现巨痣病变刮蹭伤后局部创面不再有黑痣细胞的生成。通过这一现象，不少的临床学者认为行局部刮除可以对巨痣产生治疗作用。将巨痣表面的一层病变用机械的方法进行磨削掉，局部清洁并使用油纱包扎，手术后注意局部感染，治疗效果较为理想，部分患者在病变术区遗留有萎缩性瘢痕，发生率在14.6%左右【30】。

激光治疗

随着医用激光技术的迅速发展，目前激光技术已经成功应用于很多的皮肤色素性病变。激光可以去处病变表皮和真皮浅层的病变组织，术区表面可以通过再表皮化进行修复。不少学者也对应用激光治疗巨痣进行了有益的探索。目前，对于应用二氧化碳激光、色素激光等治疗巨痣均由成功的报道【31】。这种方法较适用于病变面积较大，不能应用手术切除的患者。但是由于激光不能去处全部的病变细胞，因此激光治疗后患者容易复发。

（2）手术治疗

巨痣的手术治疗包括分期切除，病变区域植皮或者游离皮瓣修复的方法【32，33】。目前随着组织扩张器技术的不断发展和成熟，应用组织扩张技术治疗巨痣已经成为临床较为常用且比较成熟的方法。

组织扩张术是利用组织扩张器将病变周围的正常皮肤组织进行扩张后，利用扩张出的皮肤组织修复巨痣切除后的创面的方法。这种方法最大的优点就是供区创伤较小，遗留的瘢痕很少；同时，由于扩张的组织多是病变周围的正常皮肤，因此能够为术区的修复提供质地更为接近病变区域皮肤的组织，从而达到美容的效果。扩张的组织可以是皮肤及皮下组织，从而形成皮瓣进行修复，也可以是皮肤、皮下及肌肉的复合组织，从而形成肌皮瓣对病变进行修复。组织扩张技术最为常见的并发症是组织扩张器外露、扩张器漏液、感染等。扩张过程中应尽量避免过快扩张及超量扩张，否则扩张皮肤局部容易形成坏死而导致扩张器外露，影响手术效果【34】。

三、问题与展望

近几年以来，巨痣的基础研究和临床治疗缺的许多突破性进展，但巨痣的发生发展存在复杂性、多因素行等特点，因此对于巨痣基础研究和临床诊治尚未形成统一化和理论化的体系。其具体的发病机制、与遗传的关系、恶变与基因的具体机制并十分清楚，临床诊治方法也未取得一致性的认识，因此在基础研究和临床诊治等方面都还需要进一步的研究和探索。而目前随着科学技术的进步和实验技术的不断成熟，使人类从分子水平认识巨痣的发生和发展变化过程成为可能，从而进一步推动临床诊治过程，使得人类攻克巨痣这一难关成为并不遥远的现实。