多发性骨髓瘤，简称MM，是血液科第二大恶性肿瘤。在本期的“血液”杂志上，Kumar和Moreau等报告了第一个靶向药物venetoclax（中文翻译名：维奈托克）在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的安全性和有效性。武汉大学中南医院血液内科刘尚勤

Venetoclax是一种用于特异性抑制癌细胞中B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白的口服药物。BCL-2是内源性凋亡信号抑制剂，可促进肿瘤细胞的生长。BCL-2的过度表达与化疗耐药明显相关。 Venetoclax与BCL-2结合，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种恶性肿瘤发挥抗肿瘤作用，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓性白血病（AML）。因此，美国食品和药物管理局（FDA）于2016年批准了venetoclax（以前称为ABT199），用于治疗至少接受过1次治疗的del17p高风险的CLL患者。此外，venetoclax联合小剂量阿糖胞苷还可用于治疗治疗初治、不适合强烈化疗的老年AML患者。

Kumar等人观察了单用venetoclax治疗MM的数据。在1期临床研究中，观察了66例复发难治患者，venetoclax具有良好的安全性，副作用少，主要为轻度至中度的胃肠道反应和血液学毒性。同时观察到总体规划治疗反应率为21％，尤其是合并t（11; 14）的患者，总体反应率（ORR）为40％。值得注意的是，此类患者所获得的反应质量高，其中超过四分之一的为非常好的部分反应（VGPR）或更好，持续时间长达11.5个月。

早在2002年，血液专家拉斐尔·丰塞卡（Rafael Fonseca）提出t（11; 14）MM可以作为一个独特的生物类型，但他希望该“多发性骨髓瘤分子亚型可以采用更合理的治疗方法”，但15年来，这一目标仍没实现。这种染色体易位可导致cyclin D1的过度表达。通过荧光原位杂交（FISH）15％?20％的骨髓瘤患者可以被鉴定出来。携带这种突变基因的骨髓瘤细胞表现为成熟的淋巴浆细胞表类型，主要表达CD56-，CD20 / CD79a + B谱系样抗原。t（11; 14）易位与罕见的骨髓瘤亚型有关，如免疫球蛋白D（IgD）、IgM、寡聚分泌型、不分泌型、以及与预后极差的浆细胞白血病。t（11; 14）患者与标准风险组相比较，预后不良。

Moreau等人报道了venetoclax联合第一代蛋白酶体抑制剂万珂（bortezomib）和地塞米松，在66例复发/难治性MM患者治疗中的协同效应，不管t（11; 14）表达与否，联合治疗是安全有效的，整个治疗组的ORR达67％。值得注意的是，在高度耐药患者中，几乎一半（42％）的患者可获得VGPR或更好的效果。对venetoclax、硼替佐米和地塞米松组合的反应率和反应深度与BCL-2表达以及对硼替佐米的敏感性相关。对硼替佐米敏感的患者中，ORR为90％，三分之二患者（64％）达到高质量缓解（包括VGPR或更好的疗效）。相反，在硼替佐米耐药患者中，只有31％的患者对治疗有反应，不超过8％达到VGPR。这意味着venetoclax不能完全克服硼替佐米的耐药性，并且在非t（11; 14）疾病中，可能需要对骨髓细胞白血病的额外抑制作用，以充分利用venetoclax的抗肿瘤效应。

在MM临床试验中，目前认为Venetoclax是治疗MM最有希望的药物之一。对接受标准化疗方案治疗后进展的患者，单一药物的作用令人印象深刻，包括缓解的深度和长度。携带t（11; 14）的MM对Venetoclax治疗特别敏感。对于非t（11; 14）MM，Venetoclax联合硼替佐米也非常有效，而且耐受性良好。Venetoclax与其他组合的试验研究正在进行，如结合单克隆CD38抗体（达拉木单抗），结果令人期待。药物的相互匹配和基因组学是个体化医疗的终极目标。我们预测Venetoclax将是第一个被FDA批准用于不同基因亚型MM的靶向药物，开创了MM精准药物治疗的新篇章。