转移是癌症最重要的特征，也是导致癌症患者死亡的最主要原因。肿瘤细胞从原位病灶脱落并播散进入血液，形成远端转移的种子，而这一事件可发生癌症的早期。在血液中检出循环肿瘤细胞（CTC）具有重要的临床价值，一方面可用于癌症诊断，因为完整的肿瘤细胞是肿瘤存在的高级别证据；另一方面也提示了癌症转移的可能。由于血液样本的特殊性及保存、运输的需要，常需要对样本先固定后检测，因此团队引入了新的糖酵解密切相关的标志物己糖激酶2（HK2）用于NSCLC患者外周血中CTC的检测。这一工作近日以Hexokinase2discernsanovelcirculatingtumorcellpopulationassociatedwithpoorprognosisinlungcancerpatients为题发表在PNAS杂志。
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HK2作为一个与肿瘤Warburg效应密切相关的酶，可用于检测血液中高糖酵解活性的肿瘤细胞（在一定阈值下），因此是一个与上皮标志物相独立的功能标志物。这一标志物与CK联用可大幅提升III/IV期NSCLC患者外周血中CTC检出率至72%，其原因在于新标志物能够发现NSCLC患者血液中广泛存在的之前被忽略的CK阴性CTC，且在至少一半的患者中，这种CK阴性的CTC占据了主导地位（所有患者原位组织均为CK阳性），这部分解释了非小细胞肺癌CTC检出率低的问题。同时，这种CK阴性的脱落肿瘤细胞在NSCLC患者胸腔积液和脑脊液中也广泛存在，但相比于CK阳性的肿瘤细胞则占比很低，这点与外周血中不同。
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相比于CK+CTC，CK−CTC的尺寸更小、变形能力增强。单细胞基因组测序表明CK−CTC与CK+CTC有相同的全基因组拷贝数变异谱，揭示了它们相同的起源。转录组测序发现CK−CTC具有与转移、靶向药物耐药相关的分子特征，同时CK表达与CTC的EMT状态并无必然关系，颠覆了传统EMT理论中认为CK为上皮型细胞特征的观念。在未治疗的肺腺癌患者中，外周血中CK−CTC占据主导的患者对应了更差的疗效与更短的无进展生存期。该工作展示了NSCLC患者外周血中更全面的CTC表型，并揭示了其生物学意义和临床意义。