下图为肝癌临床治疗流程。该流程基于巴塞罗那临床肝癌治疗策略（将患者分为五个阶段之一）和欧洲肝病指南研究协会（European Association for The Study of The Liver guidelines）推荐的治疗策略。后文会进行分段详细描述。

一、肝细胞癌的临床治疗

1．外科治疗

最理想的切除对象是早期（BCLC 0或a期）孤立性肿瘤患者。无论肿瘤大小，该类患者的状态良好，肝功能良好，无临床意义的门静脉高压。对于这些患者，切除与5年生存相关性超过60%，术后死亡率较低（<3%）；但这些患者中有多达70%在5年时有肿瘤复发。辅助治疗并没有减少复发。尽管在接受切除的患者中使用基因标记改善了预后，但是这种方法尚未纳入常规临床实践中。最近的一项涉及丙型肝炎病毒感染的早期肿瘤患者的非对照研究显示，接受直接抗病毒药物治疗的患者在肿瘤切除或消融后复发的比例高得出乎意料。但是随后的研究，包括Meta分析，未能证实这些结果，因此，需要更多的数据来确定这些药物是否有利于肿瘤复发。

肝移植可在肿瘤不严重但不适合切除的患者中进行。移植除能去除肿瘤外，还具有治疗肝病的优势。肝移植的米兰标准（即单个结节直径≤5cm或最多三个结节，直径均不大于3cm）是肝细胞癌患者的标准，已被器官共享联合网（the United Network  for  Organ  Sharing，UNOS）采用。因为肿瘤复发的风险很高，大血管肿瘤侵袭或肝外扩散是移植的禁忌症。移植治疗符合米兰标准的肿瘤患者，5年生存率为60-80%，10年生存率为50%，移植后肿瘤复发率低于15%。在不符合米兰标准的肿瘤患者中进行移植有更糟糕的结果。当患者在等待名单上时，进行新辅助治疗，通常是消融或经动脉治疗。这些方法是可以减少由于可能要等待超过6个月的肝源而引起肿瘤进一步进展的一种有效办法。UNOS接受经过这些辅助疗法来降低那些超过米兰标准的肿瘤分期（即通过减少肿瘤负担以达到移植肝脏的标准），使以前不合格的患者有资格接受移植。虽然边缘供体和活体捐赠的使用增加了可供移植器官的数量。但是，现有供者和患者之间的数量差距仍然是移植的一个主要限制因素。

2．肿瘤消融疗法

建议对BCLC 0期或不适合手术的A期肿瘤患者进行消融治疗。主要方法是图像引导下经皮射频消融，通过诱导高的瘤内温度来达到肿瘤坏死。肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关，直径大于3cm的肿瘤坏死程度明显下降。与切除术相比，消融术并发症较少，但对较大肿瘤的效果较差。在一些直径小于2厘米且位于肝实质内较好的位置的孤立性肿瘤患者，射频消融术与切除术均可以成为一线治疗的推荐选择。其他消融术包括微波消融术、冷冻消融术和乙醇注射。体外放射治疗是安全的，但需要随机对照试验来确定其在肝癌治疗中的疗效和作用。

3．经动脉治疗

中间期肿瘤（BCLC-B期）患者应考虑经动脉治疗。主要的治疗方法是动脉化疗栓塞术（TACE），它需要动脉灌注细胞毒性剂，然后立即栓塞肿瘤的血管。正常肝细胞与肿瘤不同，因为其血供主要来自门静脉，邻近的非肿瘤性肝组织通常受到TACE的保护。两项随机对照试验和一项Meta分析（包括阳性和阴性试验）显示，与最佳治疗相比，TACE治疗的生存率更高。对TACE的系统回顾分析，包括101项研究和12372名患者，结果表明成功率为52.5%。与TACE相关的死亡大多数是由于肝功能衰竭引起的，其死亡率低于1%。这一发现表明了选择适合的患者进行治疗的重要性。失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。有证据表明，使用药物洗脱珠进行TACE具有与传统TACE相似的抗肿瘤活性，且副作用较少，而使用空白微球栓塞治疗则非常具有争议性。TACE的中位生存期为26个月到40个月不等，这取决于患者。

选择性体内放射治疗（SIRT）是BCLC B期肿瘤患者常用的另一种经动脉治疗方法。它是通过在动脉内注入放射性同位素钇-90微球来治疗疾病的。与TACE不同，SIRT不包括大栓塞步骤。钇-90的辐射是其抗肿瘤活性的原因。非随机3期试验结果表明TACE和SIRT的生存率相仿。但是大量的回顾性研究表明，SIRT虽然其客观疗效与TACE相似，但是其是一种安全更高的治疗方法。评估晚期疾病患者的3期临床试验（即BCLC C期）与索拉非尼组相比，SIRT组生存率无明显改善；与索拉非尼组相比，SIRT组和索拉非尼组生存率也无明显改善。

4．全身疗法

对于晚期（BCLC C期）或中期（BCLC B期）并进展为动脉治疗的患者，推荐全身治疗。在索拉非尼肝癌评估随机方案（Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol，SHARP）试验中，生存期从安慰剂组的中位数7.9个月增加到索拉非尼组的10.7个月。该药物的安全性和疗效在亚太地区的患者中得到验证。索拉非尼是第一个被食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肝细胞性肝癌的全身性药物癌症，目前已经成为是一线治疗的标准。大多数药物和其他治疗方法在3期试验均未有或超过索拉非尼的治疗疗效；与安慰剂相比，它们也没有增加二线治疗的生存率。这些药物和治疗包括厄洛替尼，布利凡尼，舒尼替尼，利尼法尼，依维莫司，聚乙二醇精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20），SIRT，肝动脉灌注化疗，阿霉素，和FOLFOX（氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂），和tivantinib（图5）。抗肿瘤活性不足，以及在肝硬化导致的毒性，以及患者的个体差异导致生存率没有增加的主要原因。索拉非尼仍然是一线治疗的唯一有效选择。在非劣效性试验中，仑伐替尼（一种多激酶抑制剂）显示抗肿瘤活性。仑伐替尼治疗的中位生存期为13.6个月，而索拉非尼的则为12.3个月。仑伐替尼的3-4级不良反应包括高血压（达23%，而接受索拉非尼治疗的患者为14%）、体重下降（8%，而接受索拉非尼治疗的患者为3%）和跖掌红斑感觉异常综合征（3%，而接受索拉非尼治疗的患者为11%）。仑伐替尼于2018年获得FDA批准用于治疗肝细胞癌。

近年来，在肝癌系统治疗方面取得了新的实质性进展。瑞戈非尼也是多种激酶的抑制剂，与安慰剂相比，在索拉非尼治疗期间肿瘤进展患者的生存期从7.8个月增加到10.6个月。与索拉非尼的安全性相似，瑞戈非尼比安慰剂降低了37%的死亡风险，并成为FDA批准用于二线治疗的第一种药物。作为二线治疗有效的其他药物有卡博替尼和雷莫芦单抗。卡博替尼，一种受体酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、MET和AXL，与安慰剂相比降低了死亡风险（危险比为0.76）；3级或4级不良事件，主要是高血压和掌跖红细胞增多症（服用卡博替尼的不良事件率为68%，而服用安慰剂的为36%）。雷莫芦单抗测试招募的对象为甲胎蛋白水平为每毫升400纳克或更高的患者。该试验是对阴性试验进行的事后分析，结果表明该亚组的有效性。与安慰剂相比，抗VEGF受体2的抗体雷莫芦单抗改善了存活率，具有可控制的毒性效应。

以免疫为基础的肝癌治疗手段的临床治疗效果逐渐显现。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂tremelimumab的2期小规模试验结果显示，在索拉非尼治疗下不能抑制疾病进展或出现不可接受的不良反应的患者中，部分患者的应答率为17.6%。程序性细胞死亡1（PD-1）免疫检查点抑制剂nivolumab在单组2期临床试验中的中位生存期为15.6个月。根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），总反应为14.3%，55%的患者有反应，反应持续时间超过12个月。这些反应数据促使FDA加快批准。另一种PD-1抑制剂pembrolizumab的2期临床试验显示了相似的反应（17%），但生存期较短（中位数，12.9个月）。但是在2019年初，pembrolizumab二线治疗的相关3期临床试验并未显示出比安慰剂更长的总生存期或无进展生存期。肿瘤对nivolumab的反应与生存率相关。仔细选择对药物最敏感的患者会免除其他患者不必要的毒副作用。使用PD-1配体1染色预测nivolumab的反应结果不佳，因此需要其它替代方法，譬如肿瘤的突变负荷。靶向治疗与免疫检查点抑制剂的结合已进入临床1期试验，包括lenvatinib和pembrolizumab和atezolizumab和bevacizumab，有效率分别为46%和32%。正在进行的3期临床试验将确立免疫疗法在肝细胞癌临床治疗中的作用。

图 5. 全身疗法在治疗晚期肝细胞癌的3期临床试验。（ADI-PEG20：Pegylated Arginine Deiminase 20，聚乙二醇化精氨酸脱亚胺20；HAIC：hepatic arterial infusion chemotherapy，肝动脉灌注化疗；SHARP：Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol，索拉非尼肝癌评估随机方案；SIRT：selective internal radiation therapy，选择性体内放射疗法。）

二、未来展望

肝细胞癌死亡人数的增加令人担忧。希望通过普及乙肝疫苗，提高丙型肝炎病毒感染的治愈率，加强监测减少肝癌的发生率。肝细胞癌是一种复杂的疾病，常与肝硬化相关；需要在专业诊所中采用多学科的方法来最大程度地减缓疾病的进程。肝细胞癌的临床治疗在过去的10年里已经有所改善，尤其是对晚期患者。其他治疗领域仍然没有有效的干预措施，如肝硬化患者的化学预防和手术切除或消融后的辅助治疗。随着越来越多的3期临床试验的有效的系统药物的增加，有个问题困扰着我们-即如何以最小的毒性效应，治疗成本及治疗效果确定这些药物的用药次序。联合治疗和早期使用全身药物的优势将在不久的将来用于肝癌治疗。

参考文献：

1.Augusto Villanueva. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.

2.World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2016 to 2060 (http://www .who .int/ healthinfo/global_burden_disease/ projections/ en/ ).

3.Younossi Z, Stepanova M, Ong JP,et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates.Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(4): 748-755.e3 .

4.Chow PKH, Gandhi M, Tan S-B, et al.SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36: 1913-1921.

5.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69: 182-236.