什么是核苷酸类药物疗法？

研究表明核苷酸类或核苷酸类似物药物（nucleoside/nucleotide analogues，NA）具有强大的抗病毒作用的，主要通过破坏病毒转录，干扰或终止病毒核酸的合成等原理直接发挥抗病毒的作用。

核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样。已批准用于HBV治疗的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦甲酰胺（TAF）。根据耐药性可分为低耐药基因屏障抗HBV药物（LAM、ADV、ADV）相关的NAs，TBV）和高耐药基因屏障抗HBV药物（ETV，TDF，TAF）（图1）。

图1.拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、替诺福韦（TDF）和替诺福韦甲酰胺（TAF）治疗慢性乙型肝炎患者的耐药性测试。

什么时候可以停止核苷酸类药物治疗？

由于核苷酸类药治疗通常不能根除HBV，甚至很少导致HBsAg丢失，因此在大多数核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎患者要进行长期治疗或终身治疗。只有以下两种情况可以停止用药：

1. 在确认HBsAg丢失后，无论有无抗-HBs血清转换，应停止使用NAs。

2.在非肝硬化HBeAg阳性的CHB患者中，如果HBeAg血清转换稳定，HBV DNA检测。

核苷酸类药物治疗失败的处理

 核苷酸类药物治疗失败的主要原因：

1）对药物无或弱应答；

2）药物的耐药性增加；

3）患者的治疗的依从性问题。以下分别针对上述原因进行讨论：

1）对药物无或弱应答

研究发现对核苷酸类药物治疗无应答几乎只见于ADV治疗，可以更换成TDF或ETV治疗。另外，所有核苷酸类药物治疗可能会遇到部分病毒学响应。如果患者接受低耐药基因屏障抗HBV药物（LAM、ADV、TBV）的治疗，建议改为无交叉耐药的两种药物（表1）。血清HBV DNA水平下降的患者可以继续使用该种药物组合进行治疗，因为随着时间的推移，病毒学应答率上升，并且使用这两种药物长期治疗的耐药风险非常低。在HBV DNA水平趋于稳定的患者中，可以考虑切换到其他药物或ETV+TDF/TAF的组合，特别是在晚期肝病患者中。

2）药物的耐药性增加

抗病毒药物的耐药性虽然令人担忧，但已经成为一个可以处理的问题。抗药性可以通过HBV DNA监测来确定。应避免使用低耐药基因屏障的核苷酸类药物，如LAM或TBV与ADV，因为这可能导致耐药菌株的出现。此外，为了防止多药耐药菌株的出现，应严格避免使用具有低耐药性基因屏障的药物进行联合治疗。在出现耐药性的情况下，应使用不具有交叉耐药性的最有效抗病毒药物启动适当的抢救治疗，将诱发多个耐药菌株的风险降至最低（表1）。其中值得一提的是，TDF和ETV的联合治疗已经在一些临床研究中进行了评估，并被认为是一种安全的抢救疗法。

表1. 出现抗病毒药物的耐药性后的抢救治疗方案

3）患者治疗依从性问题

所有治疗失败的病例均应检查患者对抗病毒药物治疗的依从性。

经核苷酸类药物治疗的患者检测

1． 所有接受核苷酸类药物治疗的患者应定期进行包括ALT和血清HBV DNA在内的检测。

第一年每3-4个月和之后每6-12个月测定一次血清HBV DNA。如果HBV DNA检测不到，应每隔12个月检查一次HBsAg，而清除HBsAg的患者应进行抗HBs检测。

2．肾功能检测：

在长期应用ETV和TDF治疗过程中，肾功能下降的几率很小，但TDF的肾毒性潜能较高。因此，任何接受核苷酸类药治疗的且存在肾脏疾病风险的患者和所有接受TDF治疗的无肾脏风险的患者都应该接受定期肾脏检查，至少包括肾小球滤过率（eGFR）和血清磷酸盐水平这两个指标的检测。另外，有潜在肾脏或骨骼疾病的TDF患者应考虑改用ETV或TAF治疗。对于eGFR为50 ml/min的患者，建议适当调整ETV和TDF的剂量。

3．肝功能检测：

在治疗的第一年应每3-4个月进行一次肝功能检查，此后每6个月进行一次。

4．患肝癌风险评估

虽然有临床数据证明长期核苷酸类药物治疗慢性肝炎患者，可以减少肝癌的发病风险。但是，对于所有肝硬化患者以及那些在核苷酸类药治疗开始时有中度或高患HCC风险评分的患者，HCC监测是必须的。

参考文献：

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3.Chong CH, Lim SG.  When can we stop nucleoside analogues in patients with chronic hepatitis B?  Liver Int. 2017 Jan;37 Suppl 1:52-58.

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