中医药研究在真实世界研究现状

摘 要：近年性评分等统计方法日臻完善。科学的方法与技术保障，通过建立中医药科研平台。真实世界研究正越来越多地被应用到临床研究中，目前中医药在真实世界研究取得了较好成果，虽然存在不足，在发展的过程中又不断探索改进，推进中医药科研走向世界。关键词：中医药科研；真实世界；方法学；信息系统；医疗；综述 

真实世界研究 （real-world study， RWS） 是指在较大的样本量 （覆盖具有代表性的更广大受试人群） 的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局指标，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性 [1]。RWS，亦有人称之为真实实践 (actual practices)、真实社区实践(actual community practices) 或现实对照实验 (prag－matic controlled trial)。其早期应用于实用性的临床试验 ， 属于药物流行病学范畴 。早在 1966 年 ， 由Williamson等首次提出，但之后的很长一段时间并没有受到学术界的关注， 1993 年 Kaplan 教授等进行了一项关于雷米普利干预高血压患者的前瞻性疗效评价研究，首次在论文中提出了RWS[2]，此后有关 RWS 的报告逐渐增多。它的提出恰与随机对照试验 (randomized controlled trial， RCT) 相对应，而中医药具有辨证论治和复杂干预的特点，一定程度上限制了 RCT 的运用。而作为新兴的临床研究方法， RWS也逐渐受到各国专家学者的重视。RWS在中国起步较晚，在2011年首届中国实效研究和循证医学高峰会议上，中国学者正式讨论RWS。当今寻找适合中医药、中西医结合的临床研究方法成了亟待解决的问题。而真实世界研究在中医药领域具有契合点。目前中医药真实世界研究主要关注中医药的临床疗效评价和上市后药物再评价方面[3-5]。在2016年4月“世界中联中药上市后再评价专业委员会第四届学术年会暨上市后再评价促进中药产业发展高峰论坛”会议上中国中医科学院谢雁鸣研究员汇报，若干临床常用中药注射剂上市后临床安全性医院集中监测报告，与真实世界中医药研究有一定相关性。

1 中医与真实世界研究相契合建立研究范式1.1 整体观契合 因中医自身整体观把人放在自然界这个大背景下，人与自然界共同构成了整体，人生活在自然界，与其有着须臾不可分离的关系；即“天人相应”观。人体自身作为一个整体，而构成整体的各器官组织之间的有机联系，即“五脏一体观”通过精、气、血、津液的作用，共同完成了机体的统一机能及精神活动。这种整体观贯穿到了中医生理、病理、诊法、辨证和治疗的各个方面。其与真实世界以患者为中心的观念相契合。

1.2 辨证论治观念契合 真实世界研究设计的核心思想是将所需干预措施还原到最真实的临床条件中进行实践，对于预措施在个体应用的风险效益对比，进而归类分析而实现多元结局测量，全方位地进行疗效评价，并将研究结果进行人群推广，由个体推至群体。辨证论治是中医防病治病的基本方法，中医通过辨证论治，抓住“证候”这一关键环节开展研究，而辨证论治的医疗实践，与真实世界研究的核心思想相契合，就有可能带动中医理论、临床疗效、证候本质研究的进展。2013 年 3 月，刘保延教授正式提出了“真实世界的中医临床研究范式”，该范式以临床科研一体化为核心，具有以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动、医疗实践与科学计算交替、从临床中来到临床中去的鲜明特征。对中医在真实世界临床研究具有重要意义[6]。目前对于真实世界中医药研究主要包括：（1） 建立合理的证候疗效评定标准，对中医临床疗效评价指标体系、科学评价中医药临床疗效具有重要作用。（2） 中医药治疗研究包括：①疗效方案评价优劣。②中药功能主治包括中草药、中药注射液、中医传统疗法等。③疗效指标的研究。

2 具体应用及统计学方法

在当今数据化时代，计算机技术支持的临床实践所产生的大量临床数据为进行科学研究奠定了基础。在真实世界研究由于样本量大，海量临床数据信息故依托于医院的信息系统（HIS）， HIS是指利用计算机软硬件技术、网络通讯技术等现代化手段，对医院及其所属各部门对人流、物流、财流进行综合管理，对在医疗活动阶段产生的数据进行采集、存储、处理、提取、传输、汇总、加工成各种信息，从而为医院的整体运行提供全面的自动化的管理及各种服务的信息系统。其涵盖了医嘱信息、护理信息、医院检验系统（LIS） 、医院影像存档与通信系统 （PACS） 等子系统，每个子系统每天都产生大量的信息，这些信息包含需要研究的原始数据，而原始数据必然存在信息缺失、噪声、错误或者不规范等情况。将 HIS 的原始数据进行处理、提取、保存，使处理后的数据形成规范、科学、准确的临床研究数据，为下一步的统计研究做准备， ETL （Extraction，Transformation， Loading） 是集数据导入、数据处理及核查等功能于一体的软件系统。根据研究目标需求，利用 HIS 研究者设计的数据接口从中心数据库中筛选出需要处理的数据，制定研究规则，删除垃圾数据，将原始数据 （半结构化数据） 通过ETL 导入操作数据源。姓名、性别等信息一般为结构化信息，无需再做转化，而中药类信息为文本格式时，必须进行结构化数据的转换， 整理审核后的数据导入为细节数据仓库，这样就形成重新序列化的规范的结构化数据，对结构化信息按照规则进行进一步规范，内容包括辨证、诊断、方药等。将完整的、规范的数据导出为 Excel 表数据，提供 SPSS 等系统进行分析。

总之，真实世界的数据管理，通过临床门诊、住院病历等来收集、保存、管理；医院质量控制部门等来保障，事后介入，多因素分析、进行数据挖掘，理想条件下的临床研究的数据采集与记录，采用临床病历观察表，执行临床操作管理规范，应用统计分析的数据处理方法。数字化、规范化、标准化 HIS 临床诊疗信息后，从真实的临床环境中发现中医临床的经验、诊疗规律，识别混杂因素，以抽丝剥茧梳理，认清疾病的多维度，以评价临床疗效。这就意味着，大样本数据库所能带来的绝不仅仅是数字的堆砌， 其真正价值在于能帮助深入、全面和准确地研究或探索“人体黑箱”，使结论更接近于“真实世界”，进而优化或革新临床实践。

3 伦理学与统计学要求3.1 伦理学特点 真实世界的效果比较研究，其伦理学问题主要分布在其研究的3个阶段：数据采集、数据分析、结果汇报，每个阶段涉及到的伦理问题不尽相同[7]。因以患者为中心，强调个体化，可针对儿童、孕妇、合并疾病等不同特征人群进行研究，因是在个体化研究的基础上进行群体化研究，重视临床实际效果，外部有效性较好。但是因RWS对目标人群并没有特殊的或者无效的干预措施，只是对治疗过程的观察和随访，所以说其最大限度地降低了对研究对象的伦理学伤害。3.2 统计学方法应用 RWS的数据统计方法和其他临床研究 （随机对照试验、单病例随机对照试验等） 应用的方法 （卡方检验、Fisher检验、log-rank检验、ROC曲线等） 本质是一样的。RWS 是观察性研究，研究对象纳入限制较少、人群异质性较大、自主选择治疗措施可造成的选择偏倚以及重要预后因素在组间分布的不均衡性，需要进行多重倾向性评分减少这些影响。以及多因素分析、工具变量，以更加精确地分析研究结果。

4 真实世界研究中的缺陷

虽然 RWS 具有许多优点，但这种开放性的、非随机的研究方法也存在一些不足之处：如内部真实性低，结果的可靠性就会受到质疑；存在观察者偏倚影响研究结果的质量，尤以中医辨证与个人经验、自主随意性较大；随访时间长， 耗费的人力物力较多，导致研究的经济代价必然高；综合混杂因素较多，不但难以区别整体干预中单个组分的有效性，研究的结果还可能接近于无意义；从一定程度来说，因本身属于观察性研究，不予以干预措施，其研究效力具有一定的滞后性；HIS系统收集临床数据，对于中医辨证的人为因素、从目前总的HIS系统的应用来看，其管理软件还存在一些不足。目前，在中医临床疗效评价中有关效果比较研究的应用尚属少数， 许多改善健康的有效干预措施可能涉及社区预防、药店、基层医疗单位，因其数据完整度等因素，致使这些领域前尚未得到充分研究，其方法学的应用有待进一步完善和推广[8]。    为了保证中医药辨证论治个体化、动态性以及复杂干预的特点在临床研究中规范合理，应实施具体措施：①建立数据平台应在规范化、标准化基础上，实施临床实际辨证论治数据收集、数据管理以及数据分析，在临床科研信息一体化的技术平台，管理与分析是支持中医辨证论治临床研究的最终理论成果。②HIS 真实世界研究对于中医药科研的应用，仍处于发展阶段，其本身的电子智能及技术需不断完善，应用于实践的平台技术需进一步研发和改进，使其具有中医特色及兼容性，设计具有本课题特色的HIS系统应用程序，订制与中医药研究特色相关的方法路径。③研究者应该采取措施尽量减少或避免偏倚，如采用数据分析者盲法可以减少偏倚，建立临床科研一体化的 RWS 模式可以充分利用节约资源，采用多因素分析、倾向性评分、工具变量等现代统计方法以尽可能控制混杂因素的影响等[9-11]。    应用RWS理念系统，促进中医药研究由个体、小样本，局域的学术思想的升华，深化中医辨证体系，拓展中医药疗效评价的内涵和外延。通过多中心，一体化平台，科学的开展中医药临床研究，使中医药临床走向世界、展现其不断发展与完善强大的生命力。 

[注]更多信息和参考文献均略，需要者请与编辑联系。     

作者简介：

韩瑞婷1 李 宁1 王宗耀2 郑晓娜2 余海滨3*（1 河南中医药大学硕士研究生2014级，郑州 450000；2 河南中医药大学硕士研究生2015级，郑州 450000；3 河南中医学院第一附属医院科研部，郑州 450000）（本论文刊载于：中国中医药现代远程教育第 15 卷第 6 期·总第 254 期2 0 17 年 3 月 · 下 半 月 刊 ）