病历摘要

患者男性，36岁，工人。2007年6月无明显诱因出现高热，伴有干咳，体温最高39.6oC。当地医院测血常规基本正常，予以抗生素抗炎。患者症状持续不缓解。遂于当地中心医院住院治疗，入院时血常规正常，生化：ALT 61U/L，AST 57U/L，胆红素正常，TG 2.52mmol/L。HBV－ DNA 3870×103 copies/mL。超声：脾大。予以头孢哌酮舒巴坦注射液抗炎，硫普罗宁保肝，患者持续高热，且逐渐出现外周血三系减少、胸水、腹水。骨髓细胞学检查提示有病态造血。为进一步治疗于2007年7月5日转入我院。入院查体：T 39.5℃，BP 110/70mmHg，HR 116次/分，RR 26次/分，全身未及浅表肿大淋巴结，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音稍低，肝肋下1cm，脾肋下8cm，移动性浊音(+)，双下肢轻度水肿。入院后行相关化验及检查，血常规：WBC 2.36×109/L， RBC 2.14×1012/L，HGB 54g/L，PLT 55×109/L。DIC：PT 12.2S，APTT 24.9S，FDP<5mg/L，D-Dimer 0.316mg/L，Fbg 0.97g/L。肝功能：ALT 44U/L，AST 44U/L，ALP 55U/L，ALB 22g/L，T-BIL 15umol/L，D-BIL 6.4umol/L，TG 3.09mmol/L。铁蛋白>1500ng/ml。骨髓象：增生明显活跃，吞噬血细胞型网状细胞占0.5％。PET-CT：脾脏体积明显增大，葡萄糖代谢明显增高，脾被膜及临近的脾实质有多个小结节代谢增高状，以脾脏上部为著。血清可溶性CD25：24658.48pg/ml（明显升高），NK细胞活性14.3%，显著降低，乙肝五项：HBsAg(+)，Anti-HBe(+)，Anti-HBc(+)，HBV-DNA>5×107copies/ml，胸、腹水细菌培养(-)，结核相关检查(-)，病毒九项(-)，风湿免疫检查均阴性。诊断为噬血细胞综合征，原发病尚不明确。考虑患者一般情况差，存在高热、腹水及出血倾向，不适宜脾切除术，予以氟达拉滨50mg/d×3d+甲强龙200mg/d×6d，其后予以地塞米松20mg/d×14d，其后地塞米松减量，同时予以输血、白蛋白、新鲜冰冻血浆支持治疗，予以抗乙肝病毒、保肝及抗感染治疗。患者一般情况好转，血常规三系逐渐升高，白细胞、血小板恢复正常，体温逐渐降至正常，肺炎、胸腔积液好转。复查HBV－DNA拷贝数无增高，肝功能正常。2007年10月17日行全麻下脾切除术。术后病理：脾脏非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，来源于生发中心外活化B细胞。诊断明确，为继发于非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤的噬血细胞综合征。明确诊断后开始规律化疗，未再有噬血细胞综合征症状复发。首都医科大学附属北京友谊医院血液内科王昭

讨论

噬血细胞综合征( hemophagocytic syndrome, HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) ，是由于淋巴细胞、组织细胞非恶性增生分泌大量炎性因子而引起的严重的甚至致命的炎症状态。患者常有发热、外周血细胞减少、肝脾肿大等临床表现。HLH可分为，原发性和获得性两类。获得性HLH可在任何年龄发病，与感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等有关。其发病机制目前尚未完全明确。目前认为NK细胞和细胞毒性T 细胞的功能减低或缺失，导致T细胞和巨噬细胞的异常激活，从而分泌大量细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL－10、IL－12、sCD25等，高细胞因子血症导致逐步的器官衰竭，甚至可很快导致死亡。HLH患者可出现持续高热、肝脾淋巴结肿大、血细胞减少、出血、肝酶异常、黄疸等症状或表现。恶性肿瘤相关HLH多见于淋巴瘤，其他系统恶性肿瘤临床中也见到。日本一项全国性研究证实在研究收集的567例HLH病例中，淋巴瘤相关HLH占19％。

目前对于HLH的诊断，国际上推行HLH-2004诊断标准。诊断继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症需至少满足以下8条标准之中的5条：发热、脾肿大、两系或两系以上血细胞减少、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症、吞噬血细胞的组织学证据、NK细胞活性减低或缺失、铁蛋白浓度大于500ug/L及可溶性CD25浓度大于2400U/mL。发热和脾肿大是HLH患者最常见的临床表现[3]。该患者满足5条以上标准，故诊断获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症明确。原发病为非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤。原发于脾脏的淋巴瘤较难诊断，其在非霍奇金淋巴瘤患者中发病率小于1％，易与发生脾转移的淋巴瘤混淆。而具体分型或最终诊断徐行脾脏切除后行病理检查。

HLH患者多病情较重，甚至可出现多脏器功能衰竭，早期诊断和治疗可明显提高存活几率。但由于HLH早期症状及表现非特异性，故诊断存在困难，因此虽然患者出现持续发热、肝功异常、脾大、血细胞减少等表现，但均辗转反复多次才得以诊断明确。研究发现HLH患者发病早期即可出现NK细胞活性减低和sCD25水平升高，故sCD25和NK细胞活性检查对于早期诊断HLH有重要作用。因此怀疑HLH的患者应尽早行sCD25和NK细胞活性的检查。而骨髓涂片中噬血细胞在疾病诊断早期检出率较低，因此骨髓片中缺乏噬血细胞并不能排除HLH诊断。

在治疗方面，对HLH诊断明确的患者需针对HLH应尽早治疗。继发性HLH应尽快明确原发病，并对原发病进行治疗，同时针对HLH进行治疗。对原发于脾的淋巴瘤治疗包括脾切除、局部放射和全身化疗等。而针对该病例，患者一般情况较差，原发病诊断证据不足，可暂针对HLH进行治疗，改善症状，从而为原发病的诊断和治疗创造时机。目前常用方案为HLH－2004推荐方案（依托泊苷＋环孢素＋地塞米松）。分为初始治疗和维持治疗阶段，总疗程40周。但该方案疗程较长，对病情危重患者并不适用，且耗费大量财力及人力。有研究采用CHOP方案对获得性噬血细胞综合征治疗，中位生存期达到18周，2年存活率43.9％。我们采用氟达拉滨联合大剂量激素方案，取得了较好的效果。其中氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药，可以抑制T 细胞的活化，从而避免由于过量细胞因子产生导致的巨噬细胞和CTL的活化，而大剂量激素也能杀伤淋巴细胞，抑制过量细胞因子的产生。根据患者情况也可联合应用丙种球蛋白。针对该患者我们采用了氟达拉滨联合大剂量激素方案，患者患有乙型肝炎，病毒复制活跃，予以治疗同时加用抗病毒药，并给予对症支持治疗，从而缩短了治疗用药时间，降低了药物毒副作用，缓解了症状,为手术创造条件，从而明确诊断。