任慕兰教授专访：女性绝经期症状及激素补充治疗的相关问题

2015-12-02 中国生殖内分泌网南京总医院生殖中心戈一峰

编者按：

在湖北宜昌召开的中华医学会第五次全国绝经学术会议上，任慕兰教授针对女性绝经期的症状，使用激素补充治疗的相关情况进行了详细的介绍。中国妇产科在线对此次会议进行报道，并对任慕兰教授进行了专访。

绝经过渡期也就是常说的更年期，在中国，绝经后女性人口的构成比在明显增加。原预计2030年达到2.8亿人，目前看来时间点要提前。因为人活的时间久了，这个阶段的人群数量也随之增长。不同省份统计的女性预期寿命在75-78岁以上，意味着绝经后女性还要活20多年，生命的三分之一都在绝经后度过。

正是因为更年期症状的出现，使得人们开始关注绝经女性的健康问题，症状问题也代表了更年期需要我们主要解决的问题。中国没有很大样本的全国性调查，但是有不少省市都做了部分工作。各地不完全的调查显示，更年期症状总发生率都在80%以上，即五分之四以上的女性都有自述症状，还有一部分人没有感觉症状或不认为是需要求助的症状，但是就诊过程中，如果医师询问病人，则会发现症状还是有的。根据我个人门诊经验，凡是到更年期门诊就诊的女性，因更年期问题或因对生活质量的需求来咨询我们的，经过评分百分之百都达到了有症状甚至症状需要治疗的地步。不同症状的发生率，以及不同年龄组症状的构成比是不同的。相对年轻的女性主要是神经精神症状，如植物神经紊乱、潮热潮汗、心慌、情绪不稳定、睡眠不好等。年龄相对大一些的女性症状主要是泌尿生殖道症状，反复发作的阴道炎、尿道炎等症状，甚至有骨关节痛、骨折的叙述。

中国女性更年期症状的构成比特点与国外的调查报告有所不同，大多数西方国家调查中，潮热、出汗等植物神经功能紊乱的症状排第一位。而中国大多数调查，女性主要以乏力、无力、骨痛、骨关节症状，和一些情绪、精神神经症状。在前五位中，也包括了潮热、出汗这些植物神经功能失调的问题。

绝经相关血管收缩症状是绝经相关激素治疗的第一适应症，无论过去和现在，中国和国际，所有的指南都把它列为第一适应症。血管收缩症状主要是由于植物神经功能失调引起。也有研究表明，血管收缩症状与更年期女性心血管疾病的发生有关系。瑞典的一个调查发现，有潮热，潮汗症状的人群中心血管疾病的发生率会增加。

对这部分病人来说，在使用绝经相关激素治疗过程中的禁忌症，仍然是中国绝经学组制定的绝经激素治疗指南中的八条禁忌症，包括乳腺癌、不明原因的阴道出血、严重的肝肾功能障碍、活动性的血管栓塞性疾病等八条。因此即使有绝经激素治疗的适应症，但是仍然要评价有无这八条禁忌症存在。如果有八条禁忌症存在，不能用绝经相关激素治疗。可以用一些MHT的替代疗法。

关于疗程的问题，目前是一个明朗化的问题。除了北美的指南，其他大多数指南包括国际绝经协会（IMS）的指南以及中国绝经学组的指南，都不对绝经激素治疗的疗程进行设定。但指南中提出，治疗中要按规定来随访和监测。随访其有效性对症状的缓解达到怎样的疗效，监测有无风险情况的出现，即评估利弊。只要在评估过程中利大于弊，就可以继续使用。绝经的女性年岁会增长，身体各方面的情况会出现变化，所以个体状况的变故，也使得我们在绝经激素治疗的过程中要随着个体化的情况来调整用药方案、用药剂量等。总之，只要利大于弊就可以用下去，在用药的过程中要由专业的医师即接受过更年期健康教育和绝经激素治疗学习的妇科或妇女保健科医师进行充分的评估、定期的随访和规范化的监测。在中国，有不少妇科老专家，自身应用MHT已达10多年，仍然活跃在临床一线为患者服务。

有关激素治疗与癌症的关系，一直是悬在病人和医生头上的一把双刃剑。对癌症的恐惧，不仅仅是绝经后的女性，人的一生中都有发生恶性肿瘤的可能。但不同的年龄、阶段、人群有不同肿瘤的发病率差异的变化。谈到绝经相关激素治疗与女性癌症的相关性，比较突出的两个方面，一是内膜癌，一是乳腺癌。传统观念认为，既然内膜癌和乳腺癌是女性激素相关性的肿瘤，那么在进行绝经激素治疗时是否会影响或引发了两种肿瘤的发生呢？

这方面主要考虑三个因素：第一，使用者本身的遗传背景，即自己本身的风险因素。癌症与发生者本身的遗传背景密切相关，如果病人有家族史，有癌相关基因的变异，比如乳腺癌、卵巢癌的基因，这种人群的癌发生率较普通人群高。第二，肿瘤相关的风险牵涉到使用药物的品质。比如，使用的天然还是合成的药物，用药的方案是单用雌激素，还是雌激素加孕激素，如果使用雌激素加孕激素，疗法是序贯疗法还是联合疗法。另外，运用的是长周期疗程还是短周期疗程等。第三，在使用过程中是否做了到规范的随访和监测，有无关注到全面整体的健康查体。以内膜癌来举例说明，内膜癌是子宫常见的恶性肿瘤，被列为女性三大癌症之一，其发病与很多因素有关。除了遗传背景之外，内膜癌还与女性体内长期的激素状态有关，比如不孕不育患者或多囊卵巢综合症患者，她们的子宫由于长期受单一的雌激素刺激，没有孕激素的保护，容易发生内膜癌。比如肥胖、高血压、高血糖的女性，内膜癌的发病率也比较高。所以并不是说进行激素补充治疗后发现了内膜癌，就把所有的原因归纳到MHT所造成。

使用过程中，首先应该对病人进行基础病变和风险排查。其次在用的过程中进行规范定期检查，关注其内膜的情况，内膜是否厚，是否已经有些癌前病变，如复杂型增生、不典型增生。如果有这些病变，在做MHT之前要做充分的治疗逆转内膜甚至手术。在使用方案方面，对于预防内膜癌或控制内膜癌发病的风险来讲，建议有子宫的女性应该在补充雌激素的每个周期定期补充孕激素，而且孕激素的补充要应用到足够长的时间，孕激素的用量也要达到能够充分逆转子宫内膜的剂量。时间上，每一个疗程，如果做序贯周期孕激素应该用10天以上。这一点有充分的研究数据支持：每个周期添加孕激素10天以上和10天以下，对内膜的保护作用是不同的。如果用10天以下短期的孕激素添加 ，对于子宫内膜癌的发生不能防范。最好的方案是连续联合方案，即每天都添加少量的孕激素来保护内膜。这个方案主针对不来月经的病人，对于相对年轻的女性或希望有月经的女性, 在运用周期序贯方案的时候，要坚持用足时间，每个周期要添加孕激素10天以上，在使用过程中要随访、监测以及进行健康的查体。在中国MHT指南中有规定，治疗过程在第一年的第1、3、6、12个月进行定期随访，一年以后至少每12个月进行随访1次。随访过程中除了对妇科，对全身大体健康也要进行随访，是健康查体的随访。如果女性每年都参加健康查体，基本的项目也包括在其中了，但要强调乳腺（钼靶或超声）和盆腔（宫颈宫颈细胞学、双合诊和超声）的检查。

关于绝经激素治疗与乳腺癌的风险，目前的人群研究表明，单用雌激素方案5-7年不增加风险，雌孕激素方案5年内也是安全的。中国女性的乳腺癌发病高峰年龄比欧美国家早10年左右，需要MHT治疗的人群已经不是乳腺癌的高发人群。此外，对MHT与乳腺癌的研究已经提示，用好的激素即天然的孕酮或接近天然的地屈孕酮，以及一些好的孕激素类的配方药如屈螺酮、替勃龙，对乳腺细胞没有促增生作用。甚至一些研究还发现拿这些好的孕激素与乳腺癌细胞作用有促癌细胞凋亡的作用。当然我们也要关注到乳腺癌的发病还有很多不良生活方式带来的风险如不运动、肥胖、吸烟等等，所以对MHT使用者要教育她们减少这些风险因素。需要强调的是，尽管长期激素补充治疗对于乳腺癌的发生率有影响，但这种影响是罕见风险级别的。目前最权威的RCT研究，提供的数据仍然是使用5年仅有不到千分之一的发病风险。这种风险与绝经激素治疗带来的总体健康效益相比，比如对心血管的保护、对骨质疏松的预防、对骨质疏松性骨折发生率的降低、对结肠癌的降低、对老年痴呆的降低等，对女性的总体健康效益大大增强。所以我们应该从全面的健康效益来考虑这个问题。

我在门诊中也会经常碰到一些患者带着各种各样的保健品，询问是否能吃。这些保健品实际上就是指南所说的自行配置的生物等效性激素复方制剂。这些生物制品，在所有的绝经的学术组织，包括中国绝经学组，国际绝经学会都是不赞成的。原因是：这些制剂本身成分非常复杂，它的批号不是卫生部门批号，不是药准字号，而是健字号，审批的要求和标准都比较低，对其成分没有充分的评估。这些复杂的成分到底对人体有哪些作用也不太明确，尤其是其中激素的含量不能确定。对于女性绝经之后激素补充的要求是有效的小剂量，即能够解决症状即可。成分不明、激素的水平不清的药物，女性长期应用对健康的影响无法评估。因此不赞成用这些药物进行治疗。

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