2019年冠状病毒病 (COVID-19) 是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 引起的传染病，SARS-CoV-2是冠状病毒科的正链单链 RNA 病毒。新冠病毒在全球范围内蔓延，导致其于 2020 年 3 月 11 日宣布为大流行。COVID-19的临床表现从轻微的呼吸道症状到严重和危重的肺部症状不等。COVID-19可能导致肺部和心血管并发症，包括急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、静脉血栓栓塞和急性心脏损伤。

SARS-CoV-2的临床研究表明，该病毒可能通过内皮功能障碍、血管渗漏和血栓性微血管病变的机制来决定肺血流动力学的变化，这些机制与导致肺血管疾病的机制相似。然而，一个致病作用COVID-19在诱导肺动脉高压 (PH) 中的作用迄今尚未得到证实，PH在COVID-19中的预后作用仍在研究中。本文旨在COVID-19 和PH相关的病理生理机制、临床特征和治疗方面。

流行病学

PH是COVID-19患者的常见病症。目前可用的观察性研究报告了大约12%-13%的COVID-19住院患者中的超声心动图数据显示PH。一项带有右心导管插入术的小型研究发现，重症COVID-19患者的PH患病率接近80%。

目前的临床研究没有区分急性病毒感染背景下新发的PH与先前存在和/或恶化的PH。考虑到COVID-19患者中慢性肺病和心脏病的高患病率，可以预期许多患者之前已经有PH的迹象。迄今为止，关于患有 COVID-19 的肺动脉高压 (PAH) 患者的数据非常有限。

病理生理学

SARS-CoV-2感染可能通过不同的机制改变肺血流动力学，部分重叠PH的一般病理生理学。这些包括：1）内皮炎和血管炎；2)血栓性微血管病；3)静脉血栓栓塞；4) ARDS和机械通气引起的血流动力学改变（[图1）。一项小型尸检研究发现，在感染SARS-CoV-2的肺样本中反复出现独特的形态学模式，包括：1)与细胞内SARS-CoV-2病毒相关的严重内皮损伤；2)广泛血管血栓形成伴微血管病变和肺泡毛细血管闭塞；3)通过肠套叠血管生成机制显着的新血管生长。此外，在几项研究中已经报道了强烈的血小板活化，特别是血小板表达促炎分子，含有病毒RNA，并且过度活化，导致细胞因子风暴和血栓形成。SARS-CoV-2感染的血栓后遗症可能会影响大循环和微循环，而肺栓塞 (PE) 是一种复发性并发症，可能导致急性PH和右心室 (RV) 衰竭。ARDS引起的血流动力学改变可能最终导致严重COVID-19患者PH的发展。经典的ARDS的特征是急性呼吸衰竭，伴有非心源性肺水肿和随之而来的气体交换受损、肺顺应性降低和PH。ARDS可能在COVID-19中以非典型形式出现，其特征是保存相对完好的与这一观察结果一致，尽管存在严重的低氧血症，但患者通常很少表现出呼吸困难。这应该是由于体内平衡氧感应系统的故障造成的，包括缺氧血管收缩 (HPV) 和颈动脉体功能的机制。HPV在生理上转移了来自通风不良的肺泡的血流, 因此优化通气-灌注 (VQ) 匹配；相反，它的丢失会导致肺内分流，从而导致低氧血症。

许多患有COVID-19的患者受到慢性心肺疾病的影响，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD) 和充血性心力衰竭，就流行率和不良结果而言，这些都是SARS-CoV-2感染的危险因素。在这些患者中，通过上述病理生理机制，急性病毒感染可能使预先存在的PH恶化。

临床和预后意义

PH的存在似乎与COVID-19疾病严重程度增加和预后不良有关，包括机械通气需求、重症监护病房入院和死亡率。特别是与经历轻度至中度病程的患者相比，重度COVID-19患者的PH发生率更高。此外，PH的证据在预测不良结果（主要复合终点，包括入住重症监护病房、需要机械通气或 ECMO 以及死亡率）方面具有统计学意义。同样，发现超声心动图检测到的肺动脉收缩压（sPAP） 增加与肺部放射学受累、实验室检查结果、氧合状态和无创通气需求方面的疾病严重程度相关。

PH可导致RV超负荷，从而导致急性RV衰竭，这可能使病毒感染的临床过程进一步复杂化。在一项回顾性研究中，使用斑点跟踪超声心动图评估的RV纵向应变 (RVLS) 能够预测COVID-19患者更高的死亡风险。RVLS较低的患者也扩大了RV腔，减少了三尖瓣环与RVLS较高的患者相比，平面收缩偏移 (TAPSE) 和 sPAP 增加。

PH和RV衰竭的超声心动图迹象也可能与急性 PE 相关。与没有 PE 的患者相比，有PE的患者显示出较低的 TAPSE 值和较高的 sPAP。此外，PE的存在与较高的心肌损伤、心源性休克和死亡率增加有关。由于PH的预后意义，目前的研究强调了经胸超声心动图在COVID-19患者诊断评估中的重要性。PH的迹象可能会识别出不良结果风险增加的低症状患者，因此是密切监测和积极治疗的候选人。

治疗观点

基于肺血流动力学在COVID-19病理生理学中的重要性的讨论，间接证据表明，当前针对一氧化氮 (NO)、前列腺素和内皮素通路的PAH疗法可能会部分影响COVID-19患者的预后，尤其是在ARDS的背景。

NO是一种血管舒张分子，由血管内皮细胞中的l-精氨酸产生。它扩散到邻近的血管平滑肌中，并通过激活环磷酸鸟苷 (cGMP) 途径，诱导平滑肌松弛，从而导致体循环和肺循环中血管张力降低。NO的其他作用包括抗炎功能以及抑制平滑肌增殖和血小板聚集。磷酸二酯酶 5 (PDE-5) 抑制剂是针对 NO 通路的有效非选择性血管舒张药物。它们的机制源自对 PDE-5 的抑制，从而延长 cGMP 的作用，避免其酶促降解。PDE-5 抑制剂传统上已成功用于治疗PAH，而临床研究未能证明其在 ARDS 管理中的有效性。PDE-5 抑制剂的使用被认为对 COVID-19有益，作用是以抵消肺血流动力学的变化和强烈的炎症反应。然而，仍然缺乏报告在COVID-19中使用此类药物的临床数据。

与PDE5抑制剂不同，吸入一氧化氮 (iNO) 会在肺的通气区域诱导选择性肺血管舒张，由于更好的VQ匹配和改善PH，从而改善氧合。ARDS 的临床试验和荟萃分析表明，用 iNO 治疗可暂时改善氧合，但对患者的预后没有影响，因此不常规推荐。小型研究表明，用 iNO 治疗可能对 COVID-19患者有益，其作用是通过改善全身氧合和减少 PAP 从而减少 RV 后负荷。

PGI2 由内皮细胞产生并诱导血管平滑肌松弛和抑制血小板聚集。此外，它似乎具有细胞保护和抗增殖特性。吸入 PGI2 类似物代表 PAH 治疗的基石，而它们在 ARDS 的情况下无益。它们在重度 COVID-19 患者中的使用在两项临床研究中显示出积极的结果，报告心血管和呼吸参数（包括全身氧合）适度但具有统计学意义的改善。尽管取得了一些有希望的结果，但 iNO 和 PGI2 类似物疗法的潜在益处必须得到随机试验更有力的证据的支持。

内皮素受体拮抗剂 (ERA) 的使用也可能对COVID-19中的 PH 管理感兴趣。ET-1 是一种有效的血管收缩剂、促炎、增殖和促氧化糖肽，在 PAH 中过度表达。已经假设在炎症应激条件下，如 SARS-CoV-2 感染，高水平的 ET -1 可能通过激活坏死性凋亡通路和促进成纤维细胞分化加重肺损伤。在此基础上，使用 ERA 可能有益于 COVID-19 中 PH 的管理。临床数据仍然缺乏。

转自《肺动脉高压研究进展》