膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎（painful bladder syndrome/interstitial cystitis,PBS/IC）是一种基于尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛的的慢性疼痛综合症。1836年美国费城外科医生JOSEPH PARRISH报告了3例病因不明的有严重下尿路症状的患者并将此疾病命名为“膀胱三叉神经痛”。1887年SKENE等【1】首次用“间质性膀胱炎”（interstitial cystitis,IC）来命名这种严重破坏膀胱黏膜甚至肌层的炎症。1918年HUNNER【2】报告8例IC患者，并提到了Hunner溃疡，此后的60年里Hunner溃疡一直被作为诊断PBS/IC的依据，直到WALSH用“小球状出血”描述IC的膀胱镜表现。此后IC临床诊断例数也迅速增多。1984年在美国纽约成立了间质性膀胱炎协会（Interstitial Cystitis Association，ICA）。

　　1 PBS/IC定义的变迁及流行病学

　　以往称PBS/IC为IC，而2002年国际尿控学会（International Continence Society，ICS）将其定义为“一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，并伴随其他症状，如白天和夜间排尿次数增加，同时除外泌尿系感染和其他病理病变”。ICS目前仍然保留“间质性膀胱炎”的诊断，主要指“有典型的膀胱镜下表现和组织学特征”，否则，均应诊断为PBS/IC。在ICS定义里，尿急是指突然出现的强烈排尿欲望，难以自我控制，患者担心的是憋尿会引起的疼痛，与之不同，膀胱过度活动症患者更担心憋尿引致尿失禁。在尿流动力学检查中约14%的PBS/IC患者存在膀胱过度活动，与正常人群相似。

　　国外统计资料显示PBS/IC多见于30～50岁中年女性,男女发病比例为1:5～12。芬兰发病率约为1.2/10万人，美国发病率约2.4/10万人;国内尚无明确的流行病学统计资料。过去曾认为该病罕见,现在已经认识到IC可能具有较高的发病率。美国护士健康研究（nurses health study,NHS）的两项研究（NHS-1与NHS-2）显示女性的发病率分别为52/10万人与67/10万人，确诊年龄54.4岁与35.8岁，确诊的平均时间分别为5.3年和7.1年。目前美国已确诊的患者有43 500～90 000例；PBS/IC发病的中位年龄是40岁；儿童期膀胱有问题的人群成年后发病率是正常人群的10倍；以往有泌尿系感染病史的人群发病率是正常人群的2倍；男性由于最初多被诊断为前列腺炎或前列腺痛，所以其实际发病率远高于临床确诊的病例。PBS/IC患者的生活质量相当差，其生活质量评分低于血液透析患者。

　　2 PBS/IC的发病机制

　　PBS/IC病因不明，可能通过一个或多个因素而导致疾病的发生：①DOMINGUE等【3】认为感染是PBS/IC的重要原因。病理显示：炎症是溃疡型PBS/IC的主要特征，表现为广泛黏膜下炎症和神经周围浆细胞及淋巴细胞浸润。但非溃疡型PBS/IC炎症表达较少，因此PBS/IC是否与炎症有关值得探讨。②肥大细胞是一类多功能免疫细胞，细胞内含有大量的炎性介质，如组胺、白细胞三烯、5－羟色胺和细胞因子等【4】。SIMMONS首次提出肥大细胞是PBS/IC的重要原因。研究发现溃疡型PBS/IC的许多表现如疼痛、尿频、水肿、局部纤维化及新生血管形成都与肥大细胞密切相关。溃疡型PBS/IC中黏膜下肥大细胞数量是对照组的10倍，因此认为肥大细胞不但是溃疡型PBS/IC发病机制中的重要环节，而且是其特异性标志物。非溃疡型PBS/IC逼尿肌组织中的肥大细胞正常或仅轻度升高。肥大细胞理论目前被大多数学者接受。③FALL等【5】认为IC与细菌感染有关，但迄今人们尚未找到微生物学方面的证据。有学者认为如同幽门螺旋杆菌引起消化道溃疡一样，PBS/IC可能与一些目前难以培养的细菌有关，只是未被人们发现。④ORAVISTO等【6】提出PBS/IC与自体免疫性疾病有一定的关系，以后许多学者发表了类似的观点。溃疡型PBS/IC膀胱黏膜下T细胞和B细胞的浸润比非溃疡型PBS/IC严重，提示两种亚型发生的免疫机制有所差异，但这些表现都无特异性，PBS/IC的部分临床组织病理学表现与其它免疫变态性疾病非常相似。⑤PARSONS等【7】提出尿路上皮功能障碍/氨基葡聚糖（Glycosaminoglycan,GAG）层的缺陷理论。尿路上皮黏膜表层有GAG层形成的血尿屏障，它由GAGS家族组成，主要包括：透明质酸钠、肝素、硫酸软骨素4、硫酸软骨素6、硫酸皮肤素、硫酸角质素等，这些碳水化合物链与蛋白核心偶联形成蛋白聚糖,其主要功能是维持黏膜屏障，阻止尿液湿透。PBS/IC患者的尿液中抗增殖因子的含量明显增加，导致GAG层的破坏，黏膜下神经末梢暴露，从而产生尿频、尿急和疼痛等症状。氯化钾试验阳性说明黏膜通透性增加。但也存在相反的观点，NICKEL等【8】通过扫描电镜发现PBS/IC尿路上皮黏膜紧密连接变宽，通透性与对照组无明显区别。目前有关GAG层替代治疗较受推崇，也取了良好的临床效果。⑥BIRDER等【9】认为一氧化氮合成酶在PBS/IC中有重要作用，口服精氨酸来提高一氧化氮合成酶活性可以增加泌尿系一氧化氮含量，能够抑制PBS/IC膀胱黏膜下的免疫反应。PBS/IC症状复发时尿中的一氧化氮含量减少。溃疡型及非溃疡型PBS/IC的一氧化氮含量明显不同，非溃疡型含量与对照组基本相似，而溃疡型显著增加，这可作为两亚型的鉴别手段。⑦PBS/IC的神经生物学发病机制逐渐被人们认知，激活感觉神经释放P物质、神经激肽A、降钙素等可以引起神经性炎症，进而导致肥大细胞去颗粒，引起黏膜损害和通透性增加。SUGIMURA发现S-100Α与S-100Β蛋白在外周神经的SCHWANN细胞里，PEEKER等【10】的研究显示S-100蛋白在非溃疡的PBS/IC表达低于对照组。PBS/IC神经生物学发病学说与肥大细胞及GAG层损害学说并不矛盾。⑧PARSONS等【11-12】指出尿中的不耐热低分子阳离子可以破坏GAG层的完整性，减低黏膜对有毒物质的防御能力，使患者产生疼痛，尿急、尿频等临床症状。⑨组织缺氧是否为PBS/IC的病因不甚明确，ROSAMILIA等【13】通过观察发现PBS/IC患者黏膜下微血管密度明显减低。VAN OPHOVEN等【14】在对一组30例病人随机对照试验的治疗效果显示，高压氧治疗PBS/IC是安全有效的。

　　3 PBS/IC诊断方法

　　由于缺乏特异性的指标，目前没有统一的方法用以诊断PBS/IC。1988年美国糖尿病，消化及肾病协会（national institute of diabetes and digestive and kidney diseases，NIDDK)为了科学研究以典型的IC患者为基础定义了PBS/IC，而后重新修改应用于临床，成为PBS/IC的第一个诊断标准。该标准包括了PBS/IC的纳入标准和排除标准。纳入标准：必须满足两个条件：膀胱区疼痛或尿急、膀胱镜检查典型的Hunner’s溃疡或黏膜下出血。排除标准包括：清醒状态时膀胱容量>350mL；膀胱容量至150mL时仍无强烈尿急感；尿动力学显示有膀胱非随意收缩；症状持续时间<9月；无夜尿增多；抗感染、抗微生物、抗胆碱能和抗痉挛药物能缓解症状；清醒时白天排尿次数<8次；近3月内有细菌性膀胱炎或前列腺炎；膀胱或输尿管下段结石；阴道炎或活动性生殖器疱疹；子宫、宫颈、阴道，或尿道癌；尿道憩室；环磷酰胺或其他任何化学性膀胱炎，结核性膀胱炎、放射性膀胱炎；膀胱良性或恶性肿瘤；年龄<18岁。此标准最初是为科学研究制定的，因此作为临床诊断标准有一定缺陷。若依照NIDDK的标准，大约60%具有临床症状的患者会被排除。该标准将患病年龄定位于18岁以上，但PBS/IC在儿童人群中也有发病，PRAK等报告的IC患者最小年龄为4.5岁，他研究的16例儿童患者平均年龄为8.2岁。

　　2008年欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology,EAU)将PBS/IC的诊断标准简化，其标准主要涉及症状及膀胱镜检查。症状主要包括特征性疼痛和尿频【15】，特征性疼痛是PBS/IC诊断的重点，其特点是：疼痛随着膀胱的充盈而出现并逐渐加重；疼痛多位于耻骨上，可以向腹股沟、阴道、直肠及骶骨处放射；排尿后疼痛缓解，但很快重新出现。EAU标准中膀胱镜检查的目的是：寻找Hunner’s溃疡；麻醉下水扩张；膀胱黏膜随机活检除外膀胱原位癌或其他局部病理病变。Hunner’s溃疡是PBS/IC的特征性改变，一旦发现即可诊断。无溃疡的PBS/IC患者在常规膀胱镜检查中黏膜表现正常，而行麻醉下水扩张后就可能出现黏膜红斑，称为红斑症阳性。接受化疗药物的肿瘤患者、透析患者和尿流改道手术后新膀胱长时间未充盈的患者膀胱都可能发现小球样点状出血，因此红斑症本身并无特异性，当合并有尿频、疼痛等临床症状才有诊断意义。此外，并非所有PBS/IC患者都表现为红斑症阳性，AWARD等【16】发现经组织病理、尿流动力学及临床症状证实的PBS/IC患者，麻醉下的膀胱镜检查仍可能有完全正常的膀胱黏膜，他称之为“特发性膀胱容量减少”。膀胱活检可以帮助IC的分型，排除原位癌和膀胱结核。有研究报道PBS/IC经活检证实为膀胱原位癌者，男性为23％，女性为1.3％。

　　除了NIDDK和EUA的诊断标准，其他诊断方法也在使用：①钾离子试验：PARSON等【17】主张通过钾离子试验来判断PBS/IC膀胱黏膜通透性是否增加。钾离子试验以往一直作为PBS/IC的诊断手段之一，但最近发现其并无特异性。超过25%的符合NIDDK标准的PBS/IC患者钾离子试验阴性，男性无症状人群出现钾离子试验阳性可能性高达36%，尿路感染和放射性膀胱炎患者的钾离子试验阳性率更高。②症状评分：症状评分表可以协助患者将症状描述得更准确，判断疾病的严重程度，但不能作为IC的诊断手段。目前使用的主要有WISCONSIN大学症状评分、O,LEARY-SANT间质性膀胱炎症状指数和问题指数、盆腔疼痛及尿频/尿急指数。其中、O,LEARY-SANT间质性膀胱炎症状指数和问题指数使用最为广泛。量表诊断简单方便，易于推广，找到准确诊断并且分级PBS/IC量表，将是PBS/IC诊治的一个亮点，也是目前研究的热点。③尿动力学检查不作为PBS/IC的诊断常规，它可以判断患者的膀胱容积、顺应性以及有无梗阻。临床诊断的PBS/IC中有一部分存在膀胱过度活动，使用抗胆碱能药物治疗症状完全消失，就可以排除IC。④寻找特异性诊断标志物一直是PBS/IC的研究热点【18】，目前最有希望成为PBS/IC生物学标记的GP-51是一种分子量为5kD的糖蛋白，与正常对照组相比，PBS/IC患者尿中的的含量明显减少。此外抗增殖因子（alpha-fetoprotein，APF）及肝素结合表皮生长因子（heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF）、尿组胺及甲基组胺也受到关注。