目前临床使用2003 年鹿特丹会议多囊卵巢综合征( polycystic ovarian syndrome，PCOS) 诊断标准。鹿特丹标准指出具备下列临床和实验室检查中任意两项即诊断为PCOS: ( 1) 不排卵或排卵障碍。( 2) 有高雄性激素表现和生化改变。( 3) 超声检查多囊卵巢声像。( 4) 排除其他内分泌紊乱。该标准推荐超声PCOS 声像表现为: 卵巢多囊样改变［1］。按照这一诊断标准观察其与复发性流产( recurrentspontaneous abortion，RSA) 关联性，许多研究结果阐述的PCOS 与复发性流产的关系充满不确定性。但临床上的观察表明PCOS 患者妊娠的流产率高于自然妊娠的妇女。一般认为PCOS 导致RSA 可能的机制是高雄性激素血症、高胰岛素血症、高黄体生成素以及肥胖。广州医科大学附属第一医院中西医结合妇科赖毛华

1 RSA 中PCOS 的患病率

  一般认为PCOS 孕妇自然流产的发生率是增加的，但有很多作者认为: 目前这还是一个未能明确的问题，也就是说PCOS 自然流产的发生率是很难得出的。因为: ( 1) 多数PCOS 患者需要促排卵治疗( 抗雌激素或促性腺激素) ，而促排卵治疗妊娠妇女自然流产的发生率高于自然妊娠。氯米芬是PCOS 促排卵的一线药物，有作者报道用该药促排卵妊娠后，流产平均发生率是25%，明显高于正常人群。氯米芬对于子宫内膜雌激素受体有拮抗作用，从而导致FSH、LH 增高，这对于妊娠是不利的。( 2) PCOS 患者在就诊和治疗中如果受孕，在孕早期往往会接受较为严密的监测检查，因此和自然怀孕的人群相比，可能会呈现出流产发病率高的现象。( 3) PCOS 的患者往往有肥胖，而肥胖本身自然流产发生率就高于正常体重指数的妇女，因而致病因素是PCOS 本身还是肥胖不得而知。( 4) PCOS 是一个复杂的综合征，患者中存在着不同亚组( 如高LH 型、高雄性激素型、胰岛素抵抗型等) ，目前还没有资料对不同类型PCOS患者的流产率进行观察。( 5) 以往发表的文章不是所有都参照2003 年鹿特丹会议推荐的PCOS 标准，一些文章仅限于超声检查的征象即做出诊断。正因为如此有作者研究观察的是RSA 患者中多据超声检查诊断多囊卵巢综合征，并不是用鹿特丹标准。( 2) 多数研究报道经阴道超声，但也有部分研究是经腹部超声。一般认为诊断多囊卵巢综合征前者优于后者，特别是对于肥胖和卵巢位置较深的患者检查的准确性更高。( 3) 研究对象纳入标准不一致，有的研究包括早孕及中孕期流产，有的只包括晚期流产，而更多的研究没有说明流产孕周。另外，部分报道中排除了导致RSA 其他病因，有些文章则没有注明是否排除其他原因［2］。有作者认为在研究RSA 患者PCOS 的患病率中，不能仅用超声诊断是否PCOS，因为在正常人群中有28%的卵巢呈现多囊改变。Okon 等［3］研究以超声有多囊改变和早卵泡期LH 升高( ＞ 10 U/L) 诊断PCOS，计算出RSA 中PCOS 发生率为23%。而Yang 等［4］调查的1246 例复发性流产患者中通过临床表现、超声及生化检测综合分析诊断PCOS 的49 例，仅占病例总数的3. 93%。

2 多囊卵巢综合征引起复发性流产的可能原因

2. 1 肥胖PCOS 和肥胖有密切的关系，大约35% 的PCOS患者发生肥胖，与高雄激素血症和高胰岛素血症的代谢紊乱有关［5］。． 研究表明，在PCOS 妇女中，体质指数( bodymass index，BMI) 高，流产风险增加。一项对辅助生殖妇女大规模的队列研究中，当屏蔽了BMI 和治疗方式两项混杂因素后，PCOS 组和非PCOS 组的流产率没有明显差别，这表明PCOS 患者流产率高的原因可归因于肥胖。此研究还表明肥胖是流产的一个独立危险因素。Boots 等［6］ 对28 538个妇女回顾性分析结果显示: 单一肥胖因素的3800个妇女中13. 6% 发生流产，与之对比，17 146 个正常BMI的妇女流产率是10. 7%。而习惯性流产的女性中，肥胖比非肥胖妇女的流产率相比高( 46% vs． 43%; OR 1. 71) 。根据回顾性研究作者得出结论: 肥胖与妇女自发流产率有关。该作者用以下标准统计肥胖( BMI ≥30) 、超重( BMI25 ～ 29) 、正常妇女( BMI ＜ 25 ) 。一个复发性流产诊疗中心的前瞻性研究资料表明: 和正常体质指数妇女比较相比，肥胖和低体重患者妊娠后流产发生率明显增加，而超重妇女流产率无明显增加。线性回归分析显示，预测流产发生最重要的因素为高龄( P = 0. 01) ，其次为体重指数BMI( P= 0. 04) ［7］。最近一项关于肥胖与流产的前瞻性研究，对经超声检查证实的3000 名孕妇的流产发生情况进行观察，结果发现流产发生率为3. 9% ( n = 117) ，初孕妇中重度肥胖( BMI ＞ 34. 9) 流产率为11. 8%( n = 8) ，正常BMI 者流产率为2. 7% ( n = 24) ，轻度肥胖者( BMI ＞ 25 而＜ 34. 9)流产率为3. 7% ( n = 5) 。而在经产妇中，中、重度肥胖患者与正常BMI 者流产率无明显增加［8］。分析平均身体成分值表明，初孕妇体内脂肪和非脂肪成分比值，流产组明显高于未流产组，而在经产妇中两组无明显差异。这篇文章得出中重度肥胖的初孕妇流产率升高的结论。

  肥胖引起流产的机制目前还不清楚，可能是肥胖相关的代谢紊乱，包括高雄激素血症、高胰岛素血症、高瘦素等，产生了对卵细胞和胚胎有害的环境。因此，对复发性流产的妇女，尚须进一步研究肥胖与之可能的关系和机制。

2. 2 高胰岛素血症PCOS 的妇女表现为高胰岛素血症和胰岛素抵抗，机制不完全明确，有证据表明高胰岛素血症与血浆纤溶酶原激活物抑制剂1 ( PAI-1) 升高有密切联系，PCOS患者有PAI-1 升高。PAI-1 在纤溶系统发挥重要作用，在纤溶酶原活化过程中抑制纤溶酶形成，促进血栓形成导致胎盘功能不良从而导致流产。胰岛素抵抗可使母体向胎儿转运血糖过多，引起早期流产［9］; 另一种可能的机制认为: PCOS 患者孕早期胰岛素浓度升高引起血糖和胰岛素生长因子结合蛋白1( IGFBP-1) 的降低，而IGFBP-1 降低表示子宫内膜在围着床期受到损害［10］。

  Craig 等［10］调查了复发性流产患者中胰岛素抵抗的发生率，作者比较了74 例RSA 患者和74 例正常对照者，两组年龄和BMI 均相配。高胰岛素血症和胰岛素抵抗的标准是: 空腹胰岛素( FI) 水平升高≥20 μU/mL，或空腹血糖( FG) /胰岛素( FI) ＜ 4. 5。结果发现有胰岛素抵抗病例RSA 组明显多于对照组。Maryam 等［11］对100 例没有PCOS的大于3 次流产的病例进行观察，设有对照组，两组的年龄和体质指数无差别，检测FG 和FI，结果发现FG 和FG/FI两组无明显差异( P ＞ 0. 05) ，但FI 两组差异有统计学意义( P = 0. 0119) 。FI ＜ 20 μU/mL 或≥ 20 μU/mL 在两组间存在差异( Chi-square: 4. 083，P = 0. 0433，OR 4. 4386，95%CI 1. 1541 ～ 17. 0701) ，因此作者认为高胰岛素血症是RSA 的独立因素。Diejomaoh 等［12］分析35 例非妊娠期的复发性流产患者，同时选取30 例未孕经产非RSA 者为对照，病例组与对照组在年龄、种族、BMI 上相匹配，检测FG和FI，结果病例组与对照组空腹血糖无明显差异，用FG/FI＜ 4. 5 计算的胰岛素抵抗两组之间差异无统计学意义。作者的结论是RSA 与胰岛素抵抗无明显相关性，认为两者的关系须进一步研究。

2. 3 LH 的过度分泌早期的观点认为早卵泡期血中高LH 水平是复发性流产的原因之一［13-14］。这些研究将早卵泡期LH 高于10 mU/L 做为界限。有两方面的理由解释LH 过高与复发性流产的相关性。首先，高的LH 浓度使卵泡过早的成熟，以致于卵泡质量下降，而且造成卵泡发育与内膜不同步。另一个可能的机制是高LH 对子宫内膜有不利的影响，从而影响了胚胎的植入和生长，研究表明与子宫内膜HCG、LH 受体相关［15-16］。有研究发现用促性腺激素促排治疗PCOS 患者，流产的发生率是33%，而垂体功能减退患者同样接受这种促排卵治疗，流产的发生率仅10. 6%，前者流产率高的原因之一可能是存在高LH，而垂体减退患者则相反［13］。Homburg 等［17］用垂体激动剂治疗PCOS 的复发性流产，得到了较好的结果，这也是高LH 导致流产的佐证。Balen 等［18］研究有着同样意义，作者观察182 例PCOS 患者接受IVF 治疗的结局，发现用buserelin 和促性腺激素联合治疗组流产发生率( 15 /74，20%) 低于克罗米芬和促性腺激素联合治疗组( 51 /108，47%) 。因为buserelin 可以降低内源性LH。

   但之后的研究报道RSA 患者血LH 的影响和以上研究结果不一致，认为RSA 患者和正常对照组的血清LH 值无明显差异。Cocksedge 等［19］总结了8 位作者的不同研究，结果认为高LH 与RSA 没有相关性。综上所述，LH 和流产率之间即使可能存在关系，须更进一步的研究来证实。

   2. 4 高雄性激素血症Tulppala 等［20］1993 年首次研究了复发性流产患者中血雄激素浓度，他们发现RSA 患者中平均雄激素水平总体正常，而在随后的妊娠期间，再次发生流产的患者比成功妊娠的患者血中总睾酮、游离睾酮和脱氢表雄酮都明显升高。在这之后，Watson 等［21］发现妊娠期平均总睾酮水平在RSA 患者明显高于对照组。Mulders 等［22］和van Wely 等［23］研究认为，对无排卵性不孕患者( 没有RSA 史) 进行促排卵，低水平的总睾酮和游离睾酮指数有更高的成功受孕率。然而，Liddell 等［24］比较了再次妊娠RSA 患者血中游离睾酮水平，发生流产组与成功妊娠组睾酮无明显差异。Nardo 研究认为再次流产组与成功妊娠组总睾酮水平无明显差异。以上这些高雄激素血症与流产之间可能关系的研究中，检测雄激素的指标有相当大的不同，有的研究者只检测总睾酮，有的检测游离睾酮，有的通过总睾酮( T) 和性激素结合球蛋白( SHBG) 值计算游离睾酮或游离雄激素指数，所用公式为: 游离T = T/100 ( 2. 28 － 1. 38 logSHBG/100 ) ，FAI = T/SHBG × 100。目前认为所有雄性激素指标中，计算游离睾酮和FAI 是确定高雄激素血症的最敏感指标。一项来自复发性流产研究中心的调查，使用RSA 患者游离雄激素指数( FAI) 以确定高胰岛素血症是否存在，以此做为妊娠结局的一个预测指标。该研究募集了谢菲尔德复发性流产研究中心571 名妇女参加，测量早卵泡期血清总睾酮、性激素结合球蛋白，进而推算出FAI。结果RSA 患者血浆高雄激素血症发生率11%，FAI 高组妊娠流产率明显升高( FAI ＞ 5 与FAI≤5 组流产率分别为68%，40%，P = 0. 002) 。因此，作者认为FAI 升高可能是RSA 患者随后妊娠流产的预测指标，是比高龄( ≥40 岁) 或先前多次流产( n≥6 次) 更重要的预测指标［25］。

假如雄激素升高与流产之间确实相关，可能的机制是升高的雄激素导致子宫内膜的异常生长。研究发现雄激素水平高的孕妇子宫内膜上的蛋白P14 在围着床期表达减少; 或者高雄激素对卵细胞质量和胚胎生命力有不利影响;另外的解释是，在PCOS 中高雄激素血症常与高胰岛素血症伴随出现，高雄激素血症可能通过改变胰岛素类生长因子受体间接影响子宫内膜。

3 可能降低PCOS 流产率的方法

3. 1 促排卵药物克罗米芬是治疗有生育要求的PCOS患者的一线药物，它是17β-雌二醇的竞争性抑制剂，引起下丘脑GnRH 增加，进而促进腺垂体分泌FSH、LH 增加达到促排卵作用的。一些关于克罗米芬的研究报道服用克罗米芬发生流产率从14% ～ 25%不等，很难直接比较用或不用克罗米芬的PCOS 患者的流产率。但是观察到的流产率与自然流产的比率是相似的或者略有升高。对有复发性流产的PCOS 患者，克罗米芬的疗效难以确定。这类患者，多有排卵障碍和受孕困难，因此需促排卵治疗。促性腺激素是针对克罗米芬无效的无排卵性PCOS 患者治疗的二线药物。在应用促性腺激素诱发排卵中尽管每周期受孕成功率接近30%，但多胎妊娠率高、卵巢过度刺激等发生增加了不良妊娠结局。为了减少并发症，使用“小剂量递增法”即以小剂量开始，在诱发排卵之前缓慢加量，“递减法”即以较高的剂量开始，以后逐渐减量。两种方法都可明显减少多胎和卵巢过度刺激综合征( ovarian hyperstimulationsyndrome，OHSS) 的发生。近期的研究表明，PCOS 孕妇和正常对照相比，免疫抑制性糖蛋白和IGFBP-1在孕早期明显减少，这些蛋白的减少与子宫内膜发育滞后及复发性流产有关，治疗发育落后的子宫内膜能够改善PCOS相关的RSA 的妊娠结局。作者假设，在子宫内膜发育落后的妇女中，用促性腺激素刺激卵巢，使卵泡期雌激素分泌增加，改善子宫内膜基底环境，使黄体期子宫内膜能正常生长。该研究结果令人鼓舞: 子宫内膜对刺激卵巢的反应，以及流产率明显降低。但尚须大规模的研究加以验证。还有学者用GnRH 类似物抑制垂体功能试图降低PCOS患者的流产率，早期研究结果很受鼓舞，但后来的研究发现OHSS 的发生率没有减少，而流产的发生也没有统计学意义。

3. 2 卵巢打孔术手术治疗PCOS 患者的无排卵包括腹腔镜下电针或激光打孔，是克罗米芬治疗失败的的无排卵型PCOS 的二线治疗方法。这种方法减少卵巢原性雄性激素的产生，以及循环中雄激素向雌激素的转化，还可以较长期降低LH/FSH 值、平均LH、睾酮、FAI 和平均卵巢体积，尽管具体的机制不明，它确实提高了PCOS 排卵和受孕率。手术方法的好处是不会引起OHSS 或多胎妊娠，不需要其他治疗可恢复正常周期。不足是是创伤性操作，有发生粘连的风险［26］。有多个随机对照试验比较卵巢打孔术与促性腺激素治疗的有效性，结果表明两者的妊娠率和流产率是相似的，而卵巢打孔术多胎妊娠率明显降低了［27］。Farquhar等指出: 就出生每一活产儿的费用而言卵巢打孔术是一种性价比更高的治疗方法［28］。据报道PCOS 患者卵巢打孔术后的妊娠流产率在11% ～ 15% 之间，这明显少于未治疗的PCOS 患者，和正常人群流产发生率几乎相称［29］。然而，伴有RSA 的PCOS 患者，再经打孔术治疗结果未见报道。

3. 3 应用二甲双胍二甲双胍是一种双胍类口服降糖药。能够降低胰岛素的浓度，而不影响正常的血糖水平。另外，可以加强子宫的血液供应，降低血浆内皮素-1 的水平，提高黄体期血清glycodelin( 一种脂质载体蛋白，反映妊娠进展情况的生化标志之一) 水平，降低雄激素和LH 的水平，

能减轻部分患者的体重。以上的药理作用提示二甲双胍在治疗PCOS 发生和预防PCOS 患者早期流产中可能起作用［30］。分析之前的研究结果更加证实这一点，在一项大样本的研究中， 328 个孕妇在孕前和妊娠时口服了二甲双胍，早期流产率是20%，而在之前的319 个孕妇，未服用二甲双胍，早期流产率是65%。在之前的研究中，65 个孕妇孕期接受二甲双胍治疗，流产率为8. 8%，对照组31 例孕妇流产率为42%。有人比较了二甲双胍和腹腔镜下卵巢透热疗法在超重氯米芬耐药的PCOS 患者的应用，结果发现二甲双胍治疗优于后者。这些研究结果表明二甲双胍不但提高了活产率，早期流产的发生率明显降低，而且服用二甲双胍是安全的，对胎儿发育( 先天性疾病、畸形) 无明显影响。FDA 分类中二甲双胍为B 类药物。目前的研究都表示孕期服用二甲双胍不但降低PCOS 早期流产的发生率，还能够减少妊娠期糖尿病、子痫前期和巨大儿的发生。最近发表的的一篇系统回顾文章对二甲双胍的作用进行的评价，发现前瞻性研究、回顾性研究及多中心随机双盲对照研究中二甲双胍对妊娠结局影响并不一致［30］。由此可见，更

深入的多中心研究还需进行。

3. 4 降低LH 水平促性腺激素释放激素激动剂的使用在IVF 患者中的应用会抑制LH 的水平。LH 高水平可能在PCOS患者中引起危害。在PCOS 中，很大一部分在促排卵过程中可能有慢性的LH 水平的升高。通过抑制LH 的水平，促性腺激素释放激素激动剂不仅能消除过早的黄素化，还可以降低流产率。然而，促性腺激素释放激素激动剂并不是作为PCOS 患者促排卵的标准化治疗。因为尽管经验和研究都告诉我们促性腺激素释放激素激动剂和促性腺激素联合应用可以降低流产率，促性腺激素释放激素激动剂和促性腺激素联合应用很繁琐，周期长，需要更多的促性腺激素促排卵，有更多卵泡的发育，卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的发生率也增加。另外使用促性腺激素释放激素激动剂时内源性的反馈机制遭破坏，需要更大量的促性腺激素来促进卵泡的发育，这也是为什么促性腺激素释放激素激动剂不能作为一个合适的方案来降低PCOS患者流产率的原因。没有证据显示促性腺激素释放激素拮抗剂在减少PCOS 早期流产率方面有作用的报道，而且治疗代价也是临床医生要考虑的因素［31］。

3. 5 减轻体重PCOS 患者超重、肥胖、胰岛素抵抗都可能对早期流产有影响。通过改变生活方式在妊娠前减轻体重可以降低早期流产的发生。不管有没有胰岛素抵抗，通过控制体重，可以改善生育能力。在病因的段落中已提及相关内容，此处不再赘述。为减少PCOS 早期流产发生率，建议避免孕前超重和肥胖，二甲双胍的应用潜力很大。更多的研究需要关注近远期对后代的影响。

总之，多囊卵巢综合征是一种常见的内分泌紊乱性疾病，典型表现为排卵障碍、高雄激素血症、卵巢呈多囊改变。尽管PCOS 和复发性流产相关，复发性流产患者中PCOS 的患病率仍不能完全确定，大多数研究PCOS 患病率的研究仅使用超声指标来定义PCOS，今后的研究应该使用鹿特丹标准。因此，需要对复发性流产中PCOS 患病率进行确切的评估。PCOS 引起RSA 的机制仍不明确，尽管存在许多可能性，但LH 分泌过多、高雄激素血症、肥胖、高胰岛素血症可能是RSA 的危险因素，这些因素或独立或共同作用使流产发生。在不能完全明确原因的情况下，根据以往的研究报道，PCOS 患者妊娠前治疗改善以上可能的不利因素是十分必要的，减轻体重和应用二甲双胍可能减少流产的发生.