神经系统的功能有赖于神经元和靶细胞间准确突触联系的形成和维持，突触部位的蛋白质发挥着诸如控制膜兴奋性、嵌入神经介质受体、维持细胞内钙离子的稳定、保持蛋白激酶和磷酸酯酶活性等许多复杂而重要的调控作用。

       多种环境因素和应激条件如游离钙离子水平、pH值改变、氧化还原过程、ATP和自由基浓度、局部电位变化等都影响着脑组织中蛋白质的功能，而蛋白质合成、降解以及空间构象等的异常也减弱蛋白质的功能，在神经系统变性疾病如阿尔采默氏病（AD）、帕金森病、运动神经元病等的发生和发展中成为关键性要素，并且成为有价值的神经变性疾病治疗学的靶点而越来越受到关注。

       阿尔采默氏病首先于百年前由德国精神病学家Alois Alzheimer所描述，是老年人口中最常见的进行性痴呆的原因。不同的文献报道表明，约5％的65岁阶段的老年人口患有阿尔采默氏病，年龄每增加5岁，发病率几近成倍增加，甚至在85岁和高于这个年龄段的人口中，近一半人存在着阿尔采默氏病。

       作为一种慢性神经退行性病变，阿尔采默氏病导致认知功能进行性地损害，如记忆力的减退、判断能力下降、逻辑性缺乏、定向力障碍和语言能力衰退，以及行为甚至是人格的改变。尽管阿尔采默氏病的病理机制十分复杂，涉及如胆碱能神经递质的缺失、兴奋性氨基酸介导的神经毒性作用、金属（锌、铜）中毒、炎性反应和脂质代谢异常等多种学说，但在阿尔采默氏病患者脑组织尸检中所观察到的特征性病理改变老年斑（neuritic plaques）和神经纤维缠结（neurofibrillary tangles），使许多研究者关注于蛋白质代谢异常在阿尔采默氏病发病中的作用。

       老年斑是神经系统神经元细胞外的损害，直到上世纪八十年代才从阿尔采默氏病患者脑血管以及老年斑核心蛋白质纯化和部分氨基酸序列分析获知其核心成分由β淀粉样肽（Aβ）组成，周边围绕营养不良的神经突起、激活的小胶质细胞和活性星形胶质细胞。大量证据表明脑组织中β淀粉样蛋白（特别是Aβ42肽）的积聚始动了一系列的级联反应，并最终导致神经元功能的缺失、神经变性和痴呆的发生。

       实际上，Aβ不仅仅是初始所设想的APP代谢过程的异常或病理性结果，在正常细胞培养和健康人群的血浆及脑脊液中都可以检测到β淀粉样蛋白。Aβ特别是Aβ42的过度生成、被清除能力的下降、聚集并寡聚化（oligomerization）、沉积后激活胶质细胞以及对突触和神经元的损伤构成了阿尔采默氏病淀粉样蛋白学说的主要过程。

       β淀粉样肽是淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解片断，正常情况下由被称作α、β、γ分泌酶的蛋白酶序列性裂解而产生。APP被看作是跨膜锚定的蛋白结构，由一个信号序列（signal sequence）、大的膜外区域（large extra-membranous region）、一个单一的跨膜域（single transmembrane domain）和一个小的细胞溶质内的羧(末)端（small cytosolic C-terminal tail）组成。α分泌酶作为金属蛋白酶家族成分，参与裂解Aβ序列本身而被认为不会导致淀粉样肽的形成，同时试验表明毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂能够刺激α分泌酶活性，减少细胞培养中Aβ生成。β分泌酶最先于1999年被发现和克隆，它为膜结合的天冬氨酰蛋白酶，裂解淀粉样前体蛋白外功能区，促成淀粉样前体蛋白外功能区α和β的脱落；γ分泌酶最终分解APP羧(末)端的跨膜域结构，释放p3和Aβ到细胞外以及释放APP胞内域结构到细胞浆。正因为如此，β和γ分泌酶在阿尔采默氏病β淀粉样蛋白形成中发挥着重要的作用，采用β和γ分泌酶抑制剂以降低β淀粉样蛋白的水平或减少β淀粉样蛋白的形成，阻断或延缓神经变性及痴呆的发生，也成为目前药物治疗靶点的选择，开展了大量的临床前和临床药物试验研究。

       早发性家族性阿尔采默氏病患者常被认为与APP常染色体以及早老素基因变异导致的β淀粉样蛋白过度产生相关，然而在更多的散发阿尔采默氏病患者中缺少β淀粉样蛋白过度生成的证据，反之提示β淀粉样蛋白清除能力的下降而使Aβ在患者脑组织中积聚。已知的促进β淀粉样蛋白降解的酶包括：neprilysin（NEP）、胰岛素分解酶（IDE）、基质金属蛋白酶（MMPs）、内皮素转换酶（ECE）、血管紧张素转换酶、纤维蛋白溶酶和组织蛋白酶（CatB）等。一些证据表明，这些酶的缺乏会使Aβ水平增加，而这些酶的大量分泌则会使Aβ水平明显下降。促进β淀粉样蛋白降解酶的活性与年龄密切相关，如随着老龄化的进程，NEP和IDE在脑组织易感的结构像海马、颞叶皮质选择性降低，这些解剖结构也常常是β淀粉样蛋白首先和特异性的沉积部位。相反，如果大量的Aβ的存在可能又会激活MMPs、纤维蛋白溶酶和CatB等β淀粉样蛋白降解酶，但动物实验观察到这种现象仅在低龄动物中出现，而不出现于老龄动物，提示与年龄相关性的可能保护性机制的存在。相对于蛋白酶抑制剂研究，增加能够促进β淀粉样蛋白降解酶的活性更具困难，部分酶本身还参与了许多重要的生理功能，如IDE能够调节胰岛素水平而控制血糖，NEP则调控心钠素的水平，与血压密切相关。β淀粉样蛋白降解酶受到多种因素的影响，如缩胆囊素可能通过影响蛋白反转及细胞定位使神经元NEP活性提高；而内源性的β淀粉样蛋白降解酶抑制因子的存在也调控着β淀粉样蛋白降解酶，如CatB活性就受到半胱氨酸蛋白酶抑制剂（CysC）的抑制，阿尔采默氏病患者易感神经元及脑脊液中CysC水平明显增加。

       同时应用减少β淀粉样蛋白过度生成以及促进其降解加速的策略，可能是在未来阿尔采默氏病治疗中更加有效的方法而值得期待。

       如前所述，在正常细胞培养和健康人群的血浆及脑脊液中都可以检测到β淀粉样蛋白，实验室的结果也推测β淀粉样肽可能具有神经营养和神经毒性双重作用，而其神经毒性部分是与β淀粉样蛋白的聚集状态以及Aβ结构的固化相关。老化的凝聚状态的Aβ具有神经毒性，新生的可溶性的Aβ不具有神经毒性。Aβ空间构象由α－螺旋结构（单体）发生β－折叠成为低聚物（oligomeric）时，Aβ发挥了神经毒性作用。防止小分子的Aβ的低聚化从而产生毒性作用是阿尔采默氏病治疗选择的又一靶点。铜、锌离子可能介入了Aβ的聚集化，采用金属螯合剂如氯碘羟喹等也曾开展了临床试验。

       主动或被动免疫学方法生成β淀粉样蛋白抗体，从而减少Aβ的形成，促进Aβ的降解在神经病理和动物实验层面证实了其可能性和有效性，但在人类临床药物试验中的这种有效性包括对患者认知功能改善状况的情形，以及免疫性治疗所带来的安全性考虑尚需或正在观察中。

       神经纤维缠结是阿尔采默氏病具特征性的另一病理学改变，过度磷酸化的微管相关蛋白tau构成了其主要成分。研究表明tau加剧了Aβ和兴奋性毒素引发的脑功能失调，甚至是部分性的减少tau的水平也能极大的降低或预防这些因素的有害作用，因此不仅在阿尔采默氏病，在其它涉及兴奋性毒性的神经疾病如卒中和癫痫的候选治疗靶点上，tau引起了广泛的关注。

       人类tau基因位于染色体17q21上，至少含有16个外显子，mRNA的选择性剪接，能产生六种以上的tau蛋白亚型，而翻译后修饰更是增加了这些蛋白亚型的复杂性。tau蛋白是一种主要的微管相关蛋白，通常存在于轴突，被认为在微管的装配中起到始动和稳定的作用，病理状态下，tau与细胞骨架分子肌动蛋白相互作用，介导了树突棘形状以及突触可塑性的变化。

       神经生化层面上，尽管受到多种因素的调控，tau的磷酸化或过度磷酸化是维持正常生理功效或在神经系统疾病发生中的主要环节。tau的磷酸化促进着微管的组装，异常的过度磷酸化则通过降低tau与微管的结合、稳定能力而干扰了其正常的生理功能，相反，由于病理性tau蛋白所导致的功能缺失又能够被去磷酸化所恢复。激酶和磷酸酶之间的失衡是导致过度磷酸化的关键因素，调控激酶和磷酸酶活性从而达到减少tau蛋白引发的神经退行性改变目的，成为有潜在临床应用价值的研究热点。

       tau蛋白具有30个以上的磷酸化位点，大量的脯氨酸和非脯氨酸指向性激酶在体外试验中证实能够磷酸化tau蛋白，包括糖原合成酶激酶（GSK3-b）、cdk5、胞外信号调控激酶－2（ERK2）、微管亲和力调控激酶（MARK）、蛋白激酶A（PKA）、应激激活蛋白激酶（SAPK）家族、Ca2+／钙调节蛋白依赖性激酶II和酪蛋白激酶Ⅰ、Ⅱ等。研究发现，这些酶的过度表达和活性的增强，会使tau蛋白高度磷酸化和聚集，进而导致神经元脱失和神经变性的发生。抑制这些酶的活性，如应用锂剂可以抑制GSK3，并减少tau蛋白的过度磷酸化，降低聚集性不可溶性tau蛋白的水平。

       与对照组相比较，阿尔采默氏病患者脑中tau蛋白磷酸酶活性明显下降。蛋白磷酸酶PP2A、PP2B和少量的PP1参与调节tau蛋白的磷酸化过程，因此除了抑制激酶活性之外，恢复或上调tau蛋白磷酸酶活性也抑制着tau蛋白的过度磷酸化。NMDA受体拮抗剂美金刚(Memantine)在治疗中、重度阿尔采默氏病患者时取得了一定疗效，其中一个可能的机制即在于通过PP2A信号途径恢复PP2A酶活性。另外与β淀粉样蛋白相似的是，可溶性的tau蛋白不具细胞毒性作用，只有过度生成的tau蛋白片断形成聚集状态时才具有细胞毒性作用，采用抑制tau蛋白聚集的手段，据认为可以减少异常过度磷酸化的tau蛋白的神经毒性作用。