【摘要】甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，预后良好。但颈部淋巴结转移却很常见，其中最常见的转移区域是颈部中央区(即VI区)。目前对于临床可疑或确定有颈淋巴结转移者，需行治疗性中央区颈淋巴结清扫术，国内外观点基本一致，然而对于cN0 PTC患者是否应该常规行预防性中央区颈淋巴结清扫术仍存较大争议。本文就PTC行预防性中央区颈淋巴结清扫术研究进展做一综述。

【关键词】甲状腺乳头状癌；中央区淋巴结；颈淋巴结清扫术；综述；预后

甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid cancer，PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，有报道称其10年生存率大于90％。虽然预后很好，但颈部淋巴结转移却很常见，最常见的转移区域是颈部中央区(即VI区)。近年来PTC的检出率不断上升，但PTC的治疗方式还没有统一标准，特别是对颈淋巴结的处理，目前对于临床可疑或确定有中央区、颈侧区淋巴结转移者，需行治疗性中央区颈淋巴结清扫术(Central lymphnode dissection，CLND)，国内外观点基本一致，然而对于临床颈淋巴结阴性(cN0)PTC患者是否应该常规行预防性CLND仍存较大争议。

1预防性CLND的相关概念及清扫范围

1．1预防性CLND相关概念

根据1998年重新修订的改良的Robbins分区法，颈部淋巴结分区，I—V区为颈侧区，VI区为中央区。中央区淋巴结是指位于左右颈动脉鞘之间、舌骨以下、胸骨切迹以上区域的淋巴结，包括环甲膜淋巴结、气管周围淋巴结、甲状腺周围、喉返神经旁淋巴结及咽后淋巴结。CLND是指清除气管前、气管旁及喉返神经区内的所有淋巴脂肪组织。治疗性CLND是指对术前、术中可疑或确定有颈淋巴结转移者施行CLND。预防性CLND是指对术前检查、术中探查未发现颈部淋巴结转移者实施CLND。

1．2预防性CLND清扫范围

双侧PTC应行双侧CLND已无异议，而对于单侧PTC，气管前淋巴结和癌灶同侧气管旁、喉返神经区淋巴结清扫通常是必要的，考虑到cNO PTC对侧气管旁淋巴结转移率可能不高，一般认为无需清扫[2]。《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南>>2012版建议分化型甲状腺癌在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧CLND(推荐级别：B)。

2预防性CLND的安全性

2．1 CLND手术要点

喉返神经损伤是CLND常见并发症，特别是右侧(比左侧走行更表浅而倾斜)，越来越多学者认为手术时探查显露神经并对保证其保护不仅有利于避免这一严重并发症的发生，还有利于保证CLND的彻底性。在CLND过程中，上甲状旁腺可以原位保留，而下甲状旁腺的原位保留却很困难，因此术中需仔细辨别，防止误伤或误切，若发现，应将其切成薄片或颗粒，移植于胸锁乳突肌或带状肌，以防永久性甲状旁

腺功能低下的发生。

2．2 预防性CLND的主要并发症发生情况

预防性CLND的反对者认为甲状腺全切／腺叶切联合CLND比单行甲状腺全切／腺叶切有更高的并发症发病率H1。而支持者却认为虽然CLND可能增加甲状旁腺功能低下和误伤喉返神经的风险，但并发症发病率与外科医师技术和经验相关，选择有经验的外科医师可以安全地施行CLND，而且原发灶切除和CLND一次完成，手术创伤小，也不影响美观。Barc．zynski等…研究发现：CLND并没有提高永久性甲旁腺功能减退和喉返神经损伤的发病率。3预防性CLND的临床意义

3．1 PTC患者淋巴结转移的意义

淋巴结转移一般认为与疾病复发及预后密切相关。常用的美国癌症联合委员会(American JointCommittee on Cancer，AJCC)分期系统就把淋巴结转移作为评估患者预后的一项重要因素，在≥45岁的PTC患者中，淋巴结转移对其分期有显著影响。Jeon等Mj研究认为：淋巴结转移率(阳性淋巴结个数／总切除淋巴结个数)大于40％是复发的独立风险因子，因此可将其作为复发风险评估指标。但也有学者认为PTC相关淋巴结转移对复发和生存状况几乎没有影响，这一观点在不少预后评分系统中体现，如MACIS(Metastasis，Completeness of Resection，Inva—sion，Sizes)和欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)，因为这些评分系统并不把淋巴结转移作为预后因素。

3．2 预防性CLND支持者与反对者之间的争论

支持者认为颈部中央区淋巴结的微小转移在术前或术中都不能确切地辨别出，然而中央区淋巴结的亚临床转移却很常见。超声检查被认为是甲状腺成像和诊断的一种灵敏的影像学方法，但其对中央区淋巴结转移的诊断灵敏度却很低(仅为23％)博J。而对cN0期的PTC，中央区淋巴结阳性率就达到45％-50％M。Mulla等研究表明：施行了预防性CLND后，将近50％的PTC发现有中央区淋巴结转移，在影像诊断不可靠时，CLND应该应用于所有PTC者。而反对者认为大部分亚临床中央区淋巴结转移都是微转移，它们是否会发展为有临床意义的复发还不明确。支持者认为由于首次手术不充分引起复发而再次手术(尤其是中央淋巴结)，可能需要更高的技术要求并且可能增加并发症发病率，甲状旁腺功能低下和误伤神经的风险都可能高于初次手术，施行预防性CLND后，若颈侧区出现复发，也无需再清扫中央区。Tufano等研究表明中央区复发后再次手术与永久甲状旁腺功能低下(2．5％)及喉返神经麻痹(3．7％)的高发病率密切相关。而反对者认为，在有经验外科医师手里，再次手术可以安全地施行。Shen等纠研究发现初次手术行CLND的暂时性低钙血症发病率比再次手术行CLND的高，而其他并发症发生率及复发率相当。支持者认为预防性CLND可以清扫亚临床转移性病灶，从而对PTC患者的无瘤生存率和整体生存率可能有益处…。然而反对者却认为，预防性CLND对局部复发影响很小，而且缺乏确切的关于生存受益的数据，对cNO患者实施CLND可能是种过度治疗。事实上由于PTC患者生存期长，证明预防性CLND的生存益处并不容易。2012年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)认为，由于施行与不施行预防性CLND之间差异很小，需要非常大的样本含量及巨额的花费来证明预防性CLND的生存益处，因此开展前瞻眭随机对照试验几乎是不可行的。有专家认为多中心的回顾性分析就足够了。目前仍需要更长久的多中心回顾性研究来阐明预防性CLND对cN0期PTC患者的潜在益处，以提供更强有力的循证医学证据。

3．3 预防性CLND对后续治疗可能有好处

trFC转移模式通常认为是原发灶一Ⅵ区淋巴结一颈侧区淋巴结一远处转移，VI区淋巴结被认为具有前哨淋巴结意义，虽然跳跃性转移并不少见，研究表明，VI区淋巴结转移与颈侧区转移密切相关，因此行预防性CLND可能有利于颈侧区淋巴结转移风险评估。ATA建议根据Ⅵ区转移淋巴结的数量和比例、PTC原发灶的位置、大小、病理类型和术中对非Ⅵ区淋巴结的探查情况等，进行综合评估，对部分临床颈部VI区淋巴结转移患者行择区性颈清术。而且预防性CLND能够提供准确的术后分期及复发危险度分层，有助于：(1)预后判断；(2)指导个体化的术后治疗方案；(3)指导个体化的随访方案；(4)交流患者医疗信息。Barczynski等…研究表明：预防性CLND有利于PTC分期，及随后的个体化辅助放疗，提高了患者10年疾病相关存活率和局部疾病控制率。

4预防性CLND研究进展

4．1 PTC治疗需更加注重循证医学

2006年ATA指南建议Ⅲ1：常规CLND应用于所有PTC患者。时隔3年ATA又修订了其指南：对于晚期的肿瘤(T3或T4)患者，可行预防CLND，而对T1和眨期且组织病理为非侵袭性类型的患者可不行预防性CLND【16]。ATA为何突然变得如此谨慎?对于修订版指南，Puxeddu和Filetti认为：与先前版本相比，2009年版增加了38条包含证据强度分级的措施。而且不仅数量增加，研究证据的质量也提高了。总之，新的指南又将我们向基于证据的临床实践这个目标推进了一大步。这些基于证据的客观治疗建议无疑有利于减小主观决策带来的误差。

4．2个性化综合治疗是PTC治疗总体趋势

目前对于预防性CLND的适应证还没有统一标准。英国甲状腺协会(British Thyroid Association，BTA)019]建议：应该用于存在高风险(如男性、大于45岁、肿瘤直径大于4 cm、肿瘤侵犯包膜及以外)的cNO期PTC患者。美国国家综合癌症网络(NationalComprebensive Cancer Network，NCCN)20 14版Ⅲ1建议：考虑用于放射治疗史，直径>4 cm，分化差类型，双侧，甲状腺腺外浸润或远处转移患者。尽管ATA、BTA、NCCN等各指南标准不一，但对高风险患者行常规CLND是无异议的，而对于低风险患者仍应慎重。近年来，国内外不少研究者通过回顾性研究探索cN0PTC患者中央区淋巴结转移危险因素，如包膜浸润、肿瘤大小、年龄等，在缺乏可靠检测中央区淋巴结微转移办法的情况下，通过综合考虑这些危险因素决定是否行预防性CLND，制定个体化方案，无疑使cN0PTC患者中央区淋巴结处理变得更加合理。

4．3 中央区淋巴结转移检测的研究

近年来在PTC中检测出BRAF基因突变，且逐渐成为研究热点，可能为中央区淋巴结转移的检测提供新的策略。Alzahrani和Xing旧u研究认为BRAFV600E突变和PTC的高危因素如甲状腺包膜外浸润等相关，可将其作为预防性CLND的适应证。Howell等旧引研究表明BRAFV600E突变是中央区淋巴结转移的独立风险因素。虽然该分子标记物的价值仍需要在临床试验中得到验证，分子生物学技术的应用无疑为筛选最有可能获益于预防性CLND的PTC患者亚群带来新的希望。

5总结

预防性CLND是一种方便可行的手术，有利于清除病灶，目前不少学者将其作为cN0 PTC患者的标准术式，但由于存在手术相关并发症及缺乏确切的关于生存受益的数据，对cN0 PTC患者施行CLND仍应权衡其利弊。但目前对高风险cN0 PTC患者行常规CLND是无异议的，而对低风险患者仍应慎重考虑。随着研究的进展，大量研究证据不断完善，根据这些证据制订更加客观的关于预防性CLND的指南，有利于减小主观决策带来的误差。目前越来越多学者赞成综合考虑cNO PTC患者中央区淋巴结复发风险因素来决定是否行CLND，笔者认为，根据肿瘤及患者自身情况，制定个体化综合治疗方案，将有利于cN0PTC患者中央区淋巴结的处理更合理地施行。而分子标记物的研究为筛选最有可能获益于预防性CLND的PTC患者亚群带来新的希望。