伊班膦酸钠治疗骨转移癌疼痛的临床研究

商冠宁 郑珂 王玉名

辽宁省肿瘤医院骨软组织外科 （沈阳 110042）辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)骨软组织肿瘤科商冠宁

【 摘要】 目的 探讨伊班膦酸钠治疗骨转移癌的临床疗效。方法 选择辽宁省肿瘤医院2005年9月至2006年12月在门诊及住院骨转移癌患者72 例，均给予3周期用药后评价疗效。结果 72例中局部疼痛控制CR48例（66.7%），PR16例（22.2%），总有效率为88.9%；活动能力改善情况显效46例（63.9%），有效14例（19.4%），总有效率83.3%；毒副反应共9例，占12.5%。结论 伊班膦酸钠可明显提高骨转移癌患者局部疼痛缓解率、延长局部疼痛缓解时间，减少骨相关事件发生率。

【关键词】 伊班膦酸钠 骨转移癌

晚期恶性肿瘤常易发生骨转移，骨转移癌引起的顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折等严重影响肿瘤患者的生存质量。伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐药物，能有效地抑制破骨细胞对骨质的破坏作用，缓解骨转移癌相关性疼痛和降低病理性骨折的发生率。本文回顾性分析辽宁省肿瘤医院2005年9月至2006年12月应用伊班膦酸钠（商品名：艾本，河北医科大学生物医学工程中心生产）治疗骨转移癌疼痛患者72例，探讨其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本组患者72例，男38例，女34例；年龄27-84岁，平均53岁。其中，肺癌14例，乳腺癌13例，食管癌9例，肾癌9例，鼻咽癌8例，大肠癌6例，原发病变不明13例。全组病例均经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，并经X线或放射性核素骨扫描（ECT）、CT或核磁共振（MRI）发现有骨转移，均为溶骨性破坏。患者的预计生存期3个月以上。多发转移57例，单发转移15例。部位以脊椎骨最多，其次为骨盆、四肢骨。

1.2 治疗方法

将艾本4mg溶于250ml生理盐水中，缓慢静脉滴注大于2小时，每4周重复应用，3周期后评价疗效。所有患者未行放化疗。

1.3 止痛疗效评价标准

疗效分为完全缓解（CR）：治疗后完全无痛；部分缓解（PR）：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活；轻度缓解（MR）：疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰；无效（NR）：与治疗前比较无减轻。总有效为 CR+PR。

1.4 活动能力分级及疗效评估标准

0级：活动自如；Ⅰ级：活动受限；Ⅱ级：活动明显受限；Ⅲ级：完全不能活动。活动能力改善疗效分为：显效，活动能力提高两级或以上；有效，活动能力提高一级；无效，活动能力未提高或下降。

2 结果

2.1 局部疼痛控制情况

72例中CR48例（66.7%），PR16例（22.2%），总有效率88.9%(表1)。

表1  72例骨转移癌患者止痛疗效

原发肿瘤

例数

CR

PR

MR

NR

有效率

肺癌

14

9

3

2

0

85.7%

乳腺癌

13

8

4

1

0

92.3%

食管癌

9

7

1

1

0

88.9%

肾癌

9

8

0

1

0

88.9%

鼻咽癌

8

5

2

1

0

87.5%

大肠癌

6

4

1

1

0

83.3%

不明癌

13

7

5

1

0

92.3%

合计

72

48

16

8

0

88.9%

2.2 活动能力改善情况

    72例中患者活动能力改善情况显效46例（63.9%），有效14例（19.4%），总有效率83.3%(表2)。

表2  72例骨转移癌患者活动能力改善情况

原发肿瘤

例数

显效

有效

无效

有效率

肺癌

14

9

3

2

85.7%

乳腺癌

13

8

2

3

76.9%

食管癌

9

6

2

1

88.9%

肾癌

9

6

1

2

77.8%

鼻咽癌

8

5

2

1

87.5%

大肠癌

6

4

1

1

83.3%

不明癌

13

8

3

2

84.6%

合计

72

46

14

12

83.3%

2.3 毒副反应

  毒副反应共9例，占12.5%。其中发热4例，最高体温高达39℃1例，37—38.9 ℃3例，经对症治疗后退热；全身肌肉酸痛8例，临床观察后好转；其他无明显毒副作用。

3 讨论

恶性肿瘤晚期常出现不同程度的骨转移,约有20-80%的晚期实体性肿瘤发生骨转移[1]。骨转移癌引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫以及相关治疗带来的痛苦，将严重影响患者的生活质量、独立生活能力。骨转移癌疼痛的机理为:肿瘤转移至骨组织,引起破骨细胞活性增加导致骨质溶解即溶骨性骨破坏,同时肿瘤细胞能分泌一些致痛介质如前列腺素、乳酸等,从而加重疼痛。目前止痛方法很多,如三级梯止痛疗法、局部放疗、同位素内照射和双膦酸盐类药物治疗等。各种治疗方法均有利弊，局部放疗对局限性骨转移癌疼痛疗效确切,但不适宜多处广泛骨转移病人；同位素内照射治疗骨髓抑制严重，并且有可能增加病理骨折发生率；三阶梯止痛疗法虽广泛应用，但随着病情的进展、药物升级，大剂量的应用其毒副反应又增加了病人的痛苦和治疗难度。目前，骨转移癌的临床治疗应以减轻疼痛，预防、减少或推迟骨相关事件的发生作为目标。

双膦酸盐药物（Bisphosphonates,BPs）是过去30年发展起来的一类新药物，主要用于预防和治疗恶性肿瘤骨转移及骨代谢性疾病。习惯上，依其作用强度或上市时间将其分为三代。早期第一、二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛，但对肾脏潜在有严重的毒副作用。伊班膦酸钠作为第三代双膦酸盐的代表，其作用强度更高，使用剂量更小，疗效更持久，肾脏安全性好，毒副作用更低。伊班膦酸钠作为骨质吸收抑制剂，其作用机理为：（1）抑制破骨细胞的活性，并诱导破骨细胞凋亡；（2）抑制肿瘤细胞与骨组织的黏附，防止出现新的转移灶和已转移灶的进一步进展、扩大；（3）抑制肿瘤细胞产生的基质金属蛋白酶的水解活性，从而抑制骨溶解过程；（4）对受累骨的修复作用[2]。有报道，伊班膦酸钠在体外除可诱导破骨细胞凋亡之外还可促进多种肿瘤细胞如乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞凋亡[3]。伊班膦酸钠在体内有无抗肿瘤作用目前尚不清楚，有待进一步研究。在本组病例中，88.9%患者的骨痛症状得到明显缓解；同时，由于疼痛的减轻，83.3%患者的活动能力获得明显改善。预防性应用二膦酸盐对于早期骨转移的疗效优于治疗性用药，长期应用也不影响骨矿化。然而二膦酸盐虽能减少骨病变，但并不能使病变骨完全恢复至正常，也不能减少晚期癌症患者其他脏器的转移发生率[4]。静脉应用双膦酸盐的常见副作用是急性期上感样反应，表现为发热、骨骼肌肉疼痛等症状。初次使用可高达30%左右，随后逐渐降低，一般维持在15%。本组应用伊班膦酸钠发生副作用者共9例，占12.5%，远低于第一、二代双膦酸盐，更加安全可靠。

综上所述，伊班膦酸钠是目前治疗骨转移癌的有效药物，可快速缓解急性疼痛，具有显著的肾脏安全性，临床使用方便，具有良好的临床应用前景。目前，伊班膦酸钠的停用标准尚未统一。在骨转移进展期显然不能停用,但在稳定期或消退期是否继续用药，何时停药目前尚缺乏对照研究。今后，在伊班膦酸钠的个体化应用上，还有待进一步摸索，制定出合理有效的最佳用药方案。

参考文献

1 张天泽,徐光炜,主编.肿瘤学[M].天津:天津科学技术出版社,1996.2575-2578

2 PecherstorferM,HerrmannZ,BodyJJ,etal.RandomizedphaseIItrialcomparingdifferentdoseofthebiphophonateIbandronateinthetreatmentofhypercalcemiaofmalignancy[J].JClinOncol,1996,14(3):2682-2721

3 BoissierS,FerrerasM,PeyruchaudO,etal.Bisphosphonatesinhibitbreastandprostatecarcinomacellinvasion,anear2lyeventintheformationofbonemetas2tases[J].CancerRes,2000,60(11):2949-2954

4 BodyJJ,ManciniI.Bisphosphonatesforcancerpatients:why,howandwhen[J].SupportCareCancer,2002,10(5):399-407